作為胃腸道中的一大常見惡性腫瘤，結直腸癌(CRC)已經躋身全世界所有癌症中發病率的第三名，死亡率也緊隨其後，位於第四。每年有至少140萬人被確診，死亡人數也超過發病人數的一半[1]，其中，我國的患者均占到1/4左右!

對於一個癌症，要想找到治療方法就要先知道為什麼會發病。對於結直腸癌來說，它的風險因素有很多，比如年齡、家族病史、炎症性腸病、過量飲酒和大量加工肉類或紅肉攝入等等。

隨著腸道微生物研究的“崛起”，陸續有研究人員發現，結直腸癌的發生發展也和它有一些聯係。這一次，新的研究就為它如何影響結直腸癌的發生和發展提供了新的“直接證據”。來自香港中文大學的於君教授帶領團隊與第三軍醫大學的研究人員合作，他們將結直腸癌患者的糞便微生物移植給了有癌症發生條件的小鼠，發現這推動、促進了小鼠腫瘤的出現!研究發表在消化領域頂級期刊《Gastroenterology》上[2]。

近年來，隨著腸道微生物研究的“崛起”，科學家們陸續發現，大腸杆菌、脆弱擬杆菌、具核梭杆菌和厭氧消化鏈球菌等都與結直腸癌有關，它們能釋放基因毒素、調節腫瘤微環境或是刺激免疫細胞的免疫應答等等[3,4,5]，但是研究人員一直缺少“直接”的證據，這次的研究剛好解決了這個問題。

在新研究中，研究人員首先用氧化偶氮甲烷(AOM)和抗生素處理了小鼠，AOM是研究中最常用的一種誘導結直腸腫瘤發生的“致癌物”，誘導出的小鼠與人散發性結直腸癌的發病過程、分子和組織特點都很相似。接下來，他們給小鼠分別移植了結直腸癌患者和健康人的糞便，在第9周的時候對它們的腸道進行檢查。糞便樣本分別來自5個結直腸癌患者和5個健康人。科學家們分別將糞便樣本混合之後使用，排除了個體差異。

結果顯示，11隻移植了結直腸癌患者糞便的小鼠中有7隻發生了結腸息肉，而移植了健康人的隻有2隻，且結直腸癌組息肉的數量也明顯更多。息肉的出現是氧化偶氮甲烷誘導的小鼠發生結直腸癌的“必經之路”，而在人體中，息肉雖然未必會一定都發展成惡性腫瘤，但它確實是一個關鍵的“癌前特征”。除了息肉外，結直腸癌組小鼠有9隻腸道都出現了明顯的炎症，這也是結直腸癌發生發展的主要致病因素。

不進行糞便移植的空白對照組(NC-A)、移植了健康人糞便(HC-A)和移植了CRC患者糞便(CRC-A)的小鼠在第9周出現息肉的比例

對無菌小鼠的試驗也得到了相似的結論。在移植糞便之後的第8、20和32周分別進行檢查，他們發現在第20周時，結直腸癌組小鼠結腸上皮細胞中，異常增生的占50.2%，而健康人組的占47.2%。

雖然3%的差距看起來不是很大，但經過累積就會變成巨大的差異。假設細胞生長周期為5天，死亡率不變，那麼3%的增生率，會使細胞總數在120天內翻倍。在32周的無菌小鼠中，這個差距達到了8.6%，這意味著，同樣的時間裏，細胞總數將翻七倍[2]。這種過快的異常增殖與腫瘤的發生是密切相關的。

此外研究人員對移植了糞便的小鼠們進行了測序，發現移植了結直腸癌患者糞便小鼠腸道中的微生物豐度相比移植健康人的來說明顯下降。在接受了移植的無菌小鼠中，研究人員觀察到，隨著時間的推移，在32周中，脆弱擬杆菌的數量逐漸增加，脆弱擬杆菌可以產生細菌毒素，激活多條與癌症發生有關的信號通路[6]，而普氏糞杆菌等一些抗炎細菌則逐漸減少。

那麼移植給小鼠的糞便菌群促進小鼠腫瘤發生背後的機製是什麼呢?研究人員對移植了糞便的AOM小鼠和無菌小鼠相關基因的表達情況進行了分析。首先他們發現，在84個與腫瘤發生有關通路的關鍵基因中，有37個的表達增加了2倍多，這些基因分別調控著細胞增殖、凋亡、腫瘤幹細胞的幹細胞特性以及血管生成和癌細胞的侵襲轉移能力。

除了這個“正麵證據”外，還有一些“側麵證據”，就是與炎症反應有關的84個基因中，也有33個基因的表達增加了兩倍多，它們中大多數都是編碼細胞因子及其受體的基因。其中包括輔助性T細胞17和1(Th17、Th1)釋放的一些促炎因子，都是早已被發現的，可以激活癌症相關信號通路、為癌細胞“改善”它們生活的腫瘤微環境的“老朋友”。其中更是有兩個的表達水平增加了15倍之多!

相應的，Th17和Th1的數量也有了不小的增加，移植了結直腸癌患者糞便的無菌小鼠腸道內Th17和Th1的水平分別約是移植健康人糞便的7倍和5倍。這些結果都說明，結直腸癌患者糞便中存在的微生物群可以影響多個促炎因子和腫瘤形成相關基因的表達，這可能就是移植了他們糞便的小鼠更快出現結直腸癌的原因所在。

這項研究提供了結直腸癌患者腸道微生物可促進癌症發展的直接證據。與之前針對個別菌種的類似研究相比，研究人員考慮到了不同菌之間的相互作用，以一個整體來研究了它們對結直腸癌發生和發展的影響。

這個研究為腸道微生物引起結直腸癌提供了又一個有力證據，研究人員表示，接下來，他們還要研究一些關鍵微生物之間具體的相互作用，這樣才能更好地有針對性地進行幹預。奇點糕相信這些研究會為結直腸癌的治療提供新的可能和途徑。

參考文獻：

[1] Torre L A, Bray F, Siegel R L, et al.Global cancer statistics, 2012[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2015, 65(2): 87-108.

[2] Wong S H, Zhao L, Zhang X, et al.Gavage of Fecal Samples From Patients with Colorectal Cancer Promotes Intestinal Carcinogenesis in Germ-free and Conventional Mice[J]. Gastroenterology, 2017.

[3] Arthur JC, Perez-Chanona E, Muhlbauer M, et al.Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota.Science 2012;338:120-3

[4] Wu S, Rhee KJ, Albesiano E, et al.A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses.Nat Med 2009;15:1016-22.

[5] Kostic AD, Chun E, Robertson L, et al.Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe 2013;14:207-15.

[6] Sears C L, Geis A L, Housseau F.Bacteroides fragilis subverts mucosal biology: from symbiont to colon carcinogenesis[J]. The Journal of clinical investigation, 2014, 124(10): 4166.