病例簡介

　　81歲男性患者，因“反複肝功能異常2年餘”入院治療。

　　兩年前，患者因雙下肢濕疹服用中草藥2周後，常規體檢發現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）106 U/L，未重視；後又因濕疹服用另一中成藥4天，複查ALT 866 U/L，總膽紅素（TBIL） 62.8 μmol/L，直接膽紅素（DBIL） 36 μmol/L，γ-穀氨酰轉肽酶（GGT） 338 U/L，堿性磷酸酶（ALP） 208 U/L，遂入院診治。

　　既往病史

　　9年前，患者於體檢時發現ALT升高（132~320 U/L），口服保肝藥物3個月後恢複正常，此後每年複查均正常。

　　10餘年前，患者曾患濕疹，服用中藥治療好轉，期間無複發。40餘年前，患者曾因“關節炎”服用潑尼鬆，出現龜頭水腫，停藥後消失。患者否認煙酒史、病毒性肝炎及代謝綜合征病史，對磺胺過敏。

　　入院後查免疫球蛋白（Ig）G 24.1 g/L、抗核抗體（ANA） 1﹕320、抗線粒體抗體（AMA）-M2（+）、抗平滑肌抗體（SMA）（-）。甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、戊型肝炎病毒（HEV）、巨細胞病毒（CMV）、抗EB病毒（EBV）、細小病毒B19等病毒血清學指標均為陰性。影像學檢查未見膽道異常。肝穿刺示重度小葉性肝炎（伴小膽管損傷）。

　　考慮診斷為藥物性肝損傷（DILI）伴自身免疫現象，予以複方甘草酸苷及注射用還原型穀胱甘肽鈉保肝，ALT水平明顯下降，但TBIL水平逐漸上升。加用熊去氧膽酸膠囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，TBIL水平仍持續升高，以DBIL水平升高為主。加用甲潑尼龍（28 mg，qd），各項生化指標明顯好轉出院。

　　患者在院外繼續服用複方甘草酸苷、熊去氧膽酸、甲潑尼龍，4個月餘後逐漸減停。期間ALT、TBIL、ALP水平正常，GGT水平偏高，ANA 1﹕80。

　　現病史

　　1年前，患者因後背濕疹再次服用另一方中草藥4天，此後出現乏力、尿色加深、鞏膜黃染症狀。ALT 1109 U/L，GGT 239 U/L，ALP 150 U/L，TBIL 45.9 μmol/L，DBIL 25.2 μmol/L，ANA 1﹕640，AMA-M2（+），IgE水平明顯升高，IgG 16.3 g/L，再次入院治療。肝穿刺病理結果示肝小葉結構紊亂，灶狀肝細胞變性、壞死，伴界板炎，小葉內及彙管區多量混合性炎細胞浸潤，其中可見灶狀漿細胞成分。

　　予以複方甘草酸苷、注射用還原型穀胱甘肽鈉保肝，熊去氧膽酸膠囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸利膽、調節免疫，ALT水平明顯下降，但TBIL水平持續高於正常，加用甲潑尼龍（24 mg，qd），口服後各項生化指標明顯好轉出院。患者於院外繼續服用複方甘草酸苷、熊去氧膽酸、甲潑尼龍，4個月逐漸減停，此後監測ALT、TBIL、ALP基本正常，GGT水平偏高，ANA約為1﹕160。

　　5個月前，患者再次因雙側下肢皮膚濕疹服用另一方中草藥4天，無明顯不適。ALT 229 U/L，GGT 217 U/L，ALP 119 U/L，TBIL 16.8 μmol/L，ANA 1﹕320，AMA-M2（+），再次入院。

　　入院後發現患者血小板水平降低，IgG 15.8 g/L，腹部CT示肝硬化可能，肝穿刺病理結果示點狀肝細胞壞死及界板炎，局灶纖維組織增生。予以複方甘草酸苷、熊去氧膽酸保肝、利膽、調節免疫後，ALT、GGT水平明顯降低，未再加用激素。

　　出院後，患者繼續服用複方甘草酸苷、熊去氧膽酸。隨訪5個月時，患者無特殊不適，生化指標均正常，血小板水平偏低，ANA 1﹕320，AMA-M2（+），IgE水平仍高於正常。

　　病例分析及點評

　　易致肝損傷的中藥 患者服用中藥後肝功能受損，多次病前均有中藥服用史，須考慮DILI可能。

　　患者發病前服用多種藥物。其中，白鮮皮有清熱燥濕、祛風止癢的作用，為治療濕疹的重要藥物，在各組方劑中均有出現。曾有國內文獻報告服用含有白鮮皮成分的中成藥可致肝損傷；縱觀國內與DILI有關的中成藥，主要集中在骨科及皮膚科用藥，皮膚科用藥常涉及白鮮皮、青黛、生地等。此外，患者多份方劑中的首烏、苦參、蒼耳子、大黃等，均曾有引發DILI的報告。

　　DILI因果關係評價 根據患者第一次發病情況進行DILI因果關係評價（RUCAM）評分:患者在停藥15天內發病（1分），停藥1個月內ALT從峰值下降≥50%（2分），有年齡≥55周歲的危險因素（1分），除外病毒性肝炎、膽道梗阻、飲酒、血流動力學異常、感染等肝損傷因素（2分），所用藥物有肝損傷報告（1分）。總分為7分，提示肝損傷與藥物很可能相關。

　　患者的第二次發病，因停藥8天內ALT從峰值下降≥50%（3分），且出現再用藥反應[再用藥後ALT升高2倍正常值上限（ULN）]（2分）。總分為10分，提示肝損傷與藥物極有可能相關。

　　第三次肝損傷時，停藥1個月內ALT從峰值下降≥50%（2分），其餘情況同第二次發病，總分為9分，提示與藥物極有可能相關，故DILI不能除外。

　　中藥致肝損傷比例 據報告，中藥所致DILI約占國內全部DILI構成比的21.5%，為首要原因。

　　患者平均發病年齡為（48±14.7）歲，男女比例約為1:1.17。

　　肝損傷類型以肝細胞型為主，即為ALT≥3倍ULN，且（ALT/ULN）/（ALP/ULN）≥5，占73.9%；膽汁淤積型占20.0%，即ALP≥2倍ULN，且（ALT/ULN）/（ALP/ULN）≤2；其餘6.1%為混合型。

　　DILI發病機製 主要有兩種。其一為直接毒性，由藥物的某種成分或代謝產物所致，有較明確的可預測性，潛伏期較短，可複製動物模型，臨床表現可同時伴有腎損害，程度與用藥劑量正相關。

　　其二為特異質反應，為藥物代謝異常或藥物介導的免疫損傷，是大多數DILI的形式，個體差異較大，不可預測，潛伏期不固定，無法準確複製動物模型，臨床表現可有過敏或自身免疫現象，肝損傷程度與用藥劑量不甚相關；但其特點是再次用藥可迅速出現。另有報告認為，某些患者在不知情時長期用藥可有耐受，肝損傷程度反而減輕。

　　DIAIH與AIH 有用藥史的肝損傷伴自身抗體陽性，一方麵可能本質是DILI伴自身免疫現象，有學者稱為藥物誘導的自身免疫性肝炎（DIAIH）；停用肝損傷藥物或短期應用糖皮質激素易緩解，少有複發，基本不會進展為肝硬化，預後較好。

　　另一方麵，可能本質為自身免疫性肝病，尤其是以轉氨酶升高為特點的自身免疫性肝炎（AIH），因某種藥物使得潛伏的臨床表現顯露；糖皮質激素有效，但停藥複發率達65%，約有20%進展為肝硬化，故需要維持免疫抑製劑治療。

　　DIAIH與AIH在患者發病年齡、性別、肝髒生化表現、自身抗體種類及陽性率、病理特征方麵均相似，但治療策略及預後有差異，須加以鑒別。

　　DIAIH與AIH的區分 二者不易區分，目前公認的鑒別方法為激素治療效果。無論何者，首先停用可疑肝損傷藥物；若生化持續異常須加用激素至肝功能正常。在應用激素達到完全生化緩解後應及時停藥，監測肝功能，有複發跡象則證明AIH可能性極大，應長期維持激素或聯合免疫抑製劑治療。觀察複發的時限尚無明確標準。研究發現，少部分DILI患者病情緩解平均5.8年後，出現複發跡象伴自身抗體陽性，成為真正的AIH。對於用藥後肝損傷患者，在病情緩解後仍須長期密切監視肝功能。此外，多數藥物介導的自身免疫現象出現ANA及SMA（陽性），均指向AIH。

　　本例分析 患者同時有AMA-M2（+），GGT水平顯著升高，要考慮AIH與原發性膽汁性肝硬化（PBC）重疊綜合征可能。ANA＞1﹕80，IgG≥1.1倍ULN，肝組織學有界麵炎、彙管區淋巴漿細胞浸潤，AIH簡化診斷積分係統評分為7分，AIH確診；GGT＞5倍ULN，AMA-M2（+），組織學提示小膽管損傷，亦符合AIH-PBC重疊綜合征診斷標準。然而，後續兩次發病，IgG及ALP水平正常，無法支持AIH或PBC診斷。

　　既往患者每於停用激素後服用中藥，再發肝損傷，因素混雜，難以明確診斷。目前患者僅服用複方甘草酸苷及熊去氧膽酸膠囊保肝、利膽、調節免疫，未應用糖皮質激素，生化指標可維持緩解；但ANA持續高滴度，不能除外以AIH形式複發可能。囑患者禁用相關中藥，監測肝功能變化趨勢以鑒別病因、製定治療方案。