5-羥色胺和緩釋5-羥色氨酸對小鼠抑鬱模型胃腸運動的影響

        情緒障礙和便秘通常是合並發生，但它們的共同病因很少被探討。

        國際醫學雜誌《胃腸病學雜誌》8月刊發表的一項研究顯示，神經遞質5-羥色胺(5-HT)調節中樞神經係統和腸神經係統(ENS)的發育和長期功能，包括胃腸(GI)運動和情緒。因此，神經元產生5-HT的缺陷可能導致腦和腸功能障礙。

        色氨酸羥化酶2(TPH2)是5-HT生物合成中的限速酶。在患有嚴重抑鬱症的患者中識別出編碼R441H取代的TPH2變體(TPH2-R441H)。

        我們研究了具有類似突變(TPH2-R439H)的小鼠，其導致中樞神經係統中5-HT水平降低60%-80%並且與人類抑鬱行為降低有關。

        向TPH2-R439H小鼠喂食含有5-HTP緩釋(5-HTP SR)的食物可恢複中樞神經係統中5-HT的水平並減少抑鬱行為。

        我們比較了飼喂含有或不含5-HTP SR的食物對具有TPH2-R439H突變並且沒有這種突變的小鼠的影響(對照組)。

        從4組小鼠中分離出肌間神經和粘膜下神經叢，並使用免疫細胞化學來定量總腸神經元、血清素神經元和5-HT依賴性神經元亞組。

        我們進行了鈣成像試驗，以評估腸神經元對色胺誘發的內源性5-HT釋放的反應。在活鼠中，我們測量了總GI轉運、胃排空、小腸轉運和推進性結直腸運動。為了測量結腸遷移運動複合體(CMMC)，我們分離了結腸，並沿著近端長度構建了時空圖，以量化CMMC的頻率、速度和長度。我們測量了小腸組織中絨毛高度、隱窩周長和腸嗜鉻細胞和腸內分泌細胞的相對密度。

        (圖形摘要)

        來自TPH2-R439H小鼠的腸神經元中5-HT的水平顯著低於對照組小鼠的水平。

        TPH2-R439H小鼠具有ENS發育異常和ENS介導的GI功能，包括運動性降低和腸上皮生長。 TPH2-R439H小鼠的總GI轉運和推進性結直腸運動比對照組慢，CMMC較慢且較不頻繁。

        與對照組相比，TPH2-R439H小鼠的結腸組織中絨毛高度和隱窩周長顯著降低。向成人TPH2-R439H小鼠施用5-HTP SR使5-HT恢複到腸神經元並逆轉這些異常。

        給予口服5-HTP SR的成人TPH2-R439H小鼠具有標準化的腸神經元數量、總GI轉運和結腸運動性。來自這些小鼠的腸組織具有CMMC和腸上皮生長的正常測量值。

        在TPH2-R439H小鼠的研究中，我們發現了腸道神經元中5-HT釋放減少的證據，導致ENS發展和胃腸動力缺陷。

        我們的研究結果表明，5-HT神經元的產生與情緒功能障礙有關。

        向小鼠施用5-HTP SR使5-HT恢複至ENS並使胃腸動力和腸上皮細胞的生長正常化。5-HTP SR可用於治療與低水平5-HT相關的腸功能障礙的患者。

        論文信息： Effects of Serotonin and Slow-Release 5-Hydroxytryptophan on Gastrointestinal Motility in a Mouse Model of Depression. DOI:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.022