非酒精性脂肪肝(NAFLD)，俗稱脂肪肝，是一種在肥胖人群中經常出現的流行病。肝髒中的高脂肪含量是有害的，因為它與糖尿病、高血壓和肝癌等嚴重健康問題密切相關。在一項新的研究中，中國香港大學生物科學學院助理教授Chi Bun Chan博士及其團隊發現了一種新的防止NAFLD的保護機製。相關研究結果於2022年4月1日在線發表在Hepatology期刊上，論文標題為“Src homology 3 domain binding kinase 1 protects against hepatic steatosis and insulin resistance through the Nur77- fibroblast growth factor 21 pathway”。

        肝髒是協調人體整體葡萄糖和脂肪代謝的重要器官。肝髒中的脂肪代謝紊亂將最終導致高血糖和高脂血症，這是患上糖尿病、高脂血症和肝癌的強大風險因素。據預測，NAFLD患者的數量將從2015年的8000萬增加到2030年的1億。雖然脂肪在肝髒中堆積的結果已得到充分證實，但仍不清楚肝髒是否擁有任何防禦機製來對抗這種損傷。

        為了回答這個問題，Chan團隊檢查了高脂肪飲食誘導的肥胖小鼠肝髒中的基因表達，發現一種蛋白---SH3結構域結合激酶(SBK1)---僅在肥胖小鼠肝髒中升高。SBK1是2001年首次發現的一種蛋白激酶，但沒有進行後續研究以確定它在哺乳動物中的功能。因此，這種新型蛋白的功能仍然未知。

        Chan團隊首次發現，脂肪酸的積累誘導小鼠肝髒中SBK1表達。他們還觀察到，肝髒中缺乏SBK1基因的小鼠---稱為“LSKO(liver-specific SBK1 knockout, 肝髒特異性SBK1基因敲除)”小鼠---在該組織中有更高的脂質積累和纖維化。此外，LSKO小鼠顯示出不受控製的肝髒葡萄糖輸出和更高的血糖水平，並且對胰島素刺激的敏感性低於對照組，這些都是糖尿病產生的有力指標。

        除了動物研究外，Chan團隊還利用體外培養的細胞模型來回答SBK1基因如何控製肝髒中的脂質代謝的問題。他們發現SBK1會使Nur77磷酸化並增它的活性，其中Nur77是肝細胞中公認的轉錄因子，用於控製脂肪酸攝取和脂質合成。當肝細胞中的SBK1蛋白活性受到破壞時，它們攝取了更多的脂肪酸，並出現了過度的脂質積累，幹擾了胰島素信號傳遞。令人驚訝的是，當SBK1蛋白在體外培養的肝細胞和LSKO小鼠中被剔除時，肝細胞中的另一種代謝激素---成纖維細胞生長因子21(FGF21)---也下降了。鑒於FGF21是來自肝髒與其他外周器官(比如白色脂肪組織)溝通的重要激素，因此LSKO小鼠肝髒中FGF21激素分泌的減少損害了肝髒與其他器官的溝通，導致其他組織出現胰島素抵抗。

        為了將他們的研究結果推廣到治療方麵，Chan團隊進一步測試了操縱肝髒中的SBK1蛋白活性是否能挽救肥胖的破壞性影響。利用腺病毒介導的基因遞送，他們在果糖飲食誘導的脂肪肝小鼠肝髒中短暫地增加了SBK1蛋白的數量，發現肝髒脂肪變性、炎症、高脂血症和高血糖等病理症狀都得到了緩解。

        Chan博士說，“我們的研究結果清楚地表明，SBK1蛋白是脂質代謝的一個重要調節因子，而這一點以前被忽視了。我們非常興奮地看到，增加它的活性可以有效地緩解脂肪肝引起的健康問題。但我們仍然需要更多的研究來充分描述它的功能活性，以便我們能夠開發SBK1激活劑作為這種常見肝病的新型治療劑。”

        參考資料：

        1. Palak Ahuja et al. Src homology 3 domain binding kinase 1 protects against hepatic steatosis and insulin resistance through the Nur77-fibroblast growth factor 21 pathway. Hepatology, 2022, doi: 10.1002/hep.32501.

        2. Protective factor found against excess lipid accumulation in obese mice livers: Potential fatty liver disease treatment

        https://medicalxpress.com/news/2022-04-factor-excess-lipid-accumulation-obese.html