中國是一個胃癌發病和死亡高發的國家。根據2020年世界衛生組織的統計，全球新發的胃癌病例超過100萬例，而中國超過50萬成為胃癌發病率全球最高的國家!

        “中國式”胃癌的兩大特點

        和其他國家相比，中國人其實有自己的胃癌發病的特點。

        第一個特點是，中國的胃癌患者最常見的發病部位是在胃竇，即胃的出口。但胃的入口，即胃食管結合部這個部位的胃癌發病率近年來也在升高。

        第二個特點是，發現比較晚，多數確診時為中晚期。這主要是由於中國沒有常規胃癌篩查製度，而不像在日本和韓國，大於40歲以上的人群，無論男女，無論有無“老胃病”病史，都要做胃癌篩查。

        “中國式”胃癌的發病因素

        •幽門螺杆菌。幽門螺杆菌感染和很多胃部疾病的發生有關係，比如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃惡性淋巴瘤等，世界衛生組織已經把幽門螺杆菌列為胃癌的Ⅰ類致癌原。

        •先天遺傳。胃癌有遺傳相關性，部分胃癌是家族遺傳性的。

        •環境。比較典型的情況是，水中所含的礦物質、微量元素的多少和胃癌的發生有一些相關性，例如研究發現太行山脈可能是食管癌和胃癌高發的地區。

        •飲食。變質、發黴的食物，醃製食物，以及抽煙、喝酒等方式，都會增加患胃癌的風險， 而富含蛋白質和維生素的新鮮蔬菜、水果、牛奶等則會讓我們的肌體有一個好的營養狀態。

        •職業。長期暴露在硫酸、鉛、石棉、除草劑等環境中的人，胃癌風險明顯升高。

        “中國式”胃癌究竟該如何治療?

        01

        以患者為中心的多學科綜合治療(MDT)

        傳統的胃癌治療模式是一種單打獨鬥的抗癌模式。患者去了外科就交給外科醫生去治，去了內科就交給內科醫生去治。但腫瘤是很複雜的，單一的治療手段不一定能解決問題，所以理想的治療模式應該是有一個集體作戰的團隊，把患者放到中心，圍繞著他進行多學科綜合治療，比如通過內鏡室、病理科、影像科，得出正確的診斷和分期;通過內科醫生、外科醫生、放療科醫生，進行規範化、個體化的治療;通過營養專家、疼痛管理專家、心理專家，進行最優化治療。在多學科綜合治療模式中，不同的醫生麵對同一個病人的時候是通力合作的。

        02

        胃癌的突變靶點和靶向藥

        有一個特殊的分子叫HER2，在胃癌中陽性率大約10%～15%。如果僅進行對症支持治療，晚期胃癌的中位生存期隻有4～6個月，但有研究顯示，對於HER2陽性的胃癌，如果采用化療聯合赫賽汀的方案，就可以把生存期延長到16個月。和最佳支持治療相比，整整延長了四倍的生存時間。因此在胃癌眾多的分子靶向藥物中，赫賽汀對於HER2陽性胃癌患者的生存期有很大的延長。近年來，隨著更多新藥的研發上市，胃癌患者迎來了長生存新時代。

        一、HER2

        HER2是胃癌第一個也是最重要的一個靶點，在胃癌當中的表達率大概是在15%左右。目前晚期胃癌HER2治療已獲得全球共識，NCCN指南推薦胃癌患者檢測HER2表達， 如果檢測結果顯示HER2+，那麼患者一線推薦使用曲妥珠單抗聯合化療。

        此外，多項抗HER2藥物以及聯合免疫治療的臨床研究正在進行中。

        一線治療胃癌緩解率達53%!瑪格妥昔單抗+PD-1療效顯著

        藥品名稱：Margenza(margetuximab-cmkb，瑪格妥昔單抗)

        作用靶點：HER2

        研發公司：MacroGenics公司

        藥物介紹：Margenza與曲妥珠單抗同為靶向HER2的單克隆抗體藥物。單克隆抗體的結構分為抗原結合片段(Fab)和結晶片段(FC)兩部分，Margenza對FC部分的結構進行了進一步的優化，因此可以取得更好的療效。2020年12月17日，FDA批準了Margetuximab-cmkb(Margenza)與化療的聯合用藥方案，用於治療HER2陽性的轉移性乳腺癌成年患者。

        臨床數據：

        2021年9月16日，MacroGenics公司公布了其HER2單抗Margenza(margetuximab-cmkb，瑪格妥昔單抗)與抗PD-1抗體聯用，一線治療HER2陽性，PD-L1陽性的胃食管腺癌(GEA)患者的臨床結果。

        截至2021年7月19日，在40名可以評估療效的患者中，21名獲得緩解(53%，95% CI， 36%-69%)。在接受過至少一次病灶掃描的41名患者中，32名患者的腫瘤縮小(78%)，整體疾病控製率為73%，中位緩解持續時間為10.3個月，中位無進展生存期為6.4個月。在12和18個月時，總生存率為85%。

        疾病控製率100%!雙特異性抗體ZW25一線治療HER2+胃癌療效強勁!

        藥品名稱：Zanidatamab(澤尼達妥單抗，代號為ZW25)

        作用靶點：HER2

        研發公司：Zymeworks/百濟神州

        藥物介紹：ZW25是一種基於Zymeworks的Azymetric TM 平台的雙特異性抗體，其可以同時結合HER2的兩個非重疊表位，稱為雙互補位結合，可以雙重阻斷HER2信號，增加HER2蛋白從細胞表麵的結合和去除，具有更強的抗HER2驅動腫瘤生長的作用。ZW25跨癌腫有效，副作用輕微，令學術界十分激動。

        臨床數據：

        2021年ESMO大會上，Zanidatamab 2 期臨床試驗公布了ZW25聯合化療一線治療 HER2 陽性胃食管腺癌 (GEA) 卓越數據!在28名可評估的患者中：

        已確認的總體客觀緩解率 (cORR) 為 75% ，疾病控製率 (DCR) 為 89%;

        紮尼達他單抗 + CAPOX/FP組的疾病控製率高達100%;

        中位緩解持續時間 (mDOR) 為 16.4 個月，中位無進展生存期 (mPFS) 為 12 個月;

        除一名患者外，所有患者的腫瘤大小均有所減少，在數據截止時，61% 的患者仍在接受治療!

        數據支持澤尼達妥單抗 + 化療作為一線 HER2 陽性 GEA 潛在新護理標準的基礎

        KN026聯合KN046全新方案獲FDA孤兒藥稱號

        藥品名稱：KN026(抗HER2雙特異性抗體)與KN046(PD-L1/CTLA-4雙特異性單域抗體)

        作用靶點：HER2

        研發公司：康寧傑瑞

        藥物介紹：KN026* 是康寧傑瑞采用具有自主知識產權Fc異二聚體平台技術(CRIB)開發的抗HER2雙特異性抗體，可同時結合 HER2的兩個非重疊表位，導致雙HER2信號阻斷，達到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯用的效果，如展示出更高的親和力，以及在HER2陽性腫瘤細胞株中具備優效的腫瘤抑製作用.

        KN046是康寧傑瑞自主研發的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，其創新設計包括：采用機製不同的CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成，可靶向富集於PD-L1高表達的腫瘤微環境及清除抑製腫瘤免疫的Treg。

        臨床數據：

        早期研究顯示，KN046聯合KN026在HER2陽性實體瘤中的客觀緩解率為64.3%(9/14)，疾病控製率高達92.9%(13/14)，該結果已在今年SITC發布。

        全新抗體偶聯藥物ARX788已獲FDA孤兒藥稱號

        藥品名稱：ARX788

        作用靶點：HER2

        研發公司：新碼生物/美國Ambrx

        藥物介紹：ARX788 是一種強效且高度穩定的抗體藥物偶聯物 (ADC)，與 T-DM1 作用機製類似， ARX788是由抗 HER2 單克隆抗體赫賽汀和細胞毒性小分子藥物 AS269 組成的抗體偶聯藥物，抗 HER2 單克隆抗體可與人 HER2 特異性結合，AS269 為高效微管抑製劑，可抑製細胞生長。

        2021年3月18日，ARX788獲得FDA授予孤兒藥資格，用於治療HER2陽性胃癌和胃食道結合部癌;2021年1月，FDA授予ARX788 快速通道指定，用於治療HER2陽性乳腺癌。

        臨床數據：

        根據最新的臨床實驗數據顯示，截止2021年06月30日，共入組30例 HER2陽性晚期胃癌/胃食管連接部腺癌患者。其中90%的患者既往接受過曲妥珠單抗。在可評估的27例患者中，12例(12/27，44.4%)受試者最佳療效為部分緩解(PR)，4例(4/27，14.8%)為疾病穩定(SD)，總的客觀緩解率(ORR)為44.4%，疾病控製率為(DCR)59.3%。其中1.7mg/kg Q3W劑量組的ORR為42.9%，DCR達到了85.7%。ARX788安全性和耐受性良好。

        適應症：二線治療HER2陽性胃癌

        二、VEGF/VEGFR

        腫瘤的一大特征是具有合成新生血管的能力，因此抗血管生成是治療腫瘤的重要策略。目前抗血管生成類藥物在胃癌的治療中占有重要的位置，已有兩款藥物獲批。

        除此之外，我國自主研發的其他抗血管生成藥物正在積極研發中。

        01

        金妥昔單抗

        藥品名稱：金妥昔單抗

        作用靶點：VEGF

        研發公司：金賽藥業

        藥物介紹：金妥昔單抗為雷莫蘆單抗的Me-Too產品，屬於抗人血管內皮生長因子受體2(VEGFR2/KDR)單克隆抗體，能夠特異性的與人VEGFR2胞外結構域相結合。在體內通過阻止VEGFR2與其配體的結合，抑製該信號通路介導的血管內皮細胞增殖作用、抗凋亡作用、細胞遷移作用和血管通透性增加的作用，以達到抑製腫瘤的發展與轉移的效果。

        適應症：二線治療晚期胃癌

        三、MET擴增

        C-MET 是一種參與細胞存活和增殖的肝細胞生長因子 (HGF) 受體。突變類型包括突變，擴增，融合和重排。

        據統計，約3%-4%肺腺癌和20%-30%肺肉瘤樣癌中檢測到MET14號外顯子跳躍突變。MET擴增在消化道腫瘤中屬於一個新興的突變靶點，發生率約為0%-5%，但由於我國胃癌患者基數龐大，因此，MET抑製劑在胃癌領域仍然具有廣闊的應用前景。

        01

        賽沃替尼治療MET擴增胃癌曙光初現

        藥品名稱：沃利替尼(Volitinib，Savolitinib)

        作用靶點：MET

        研發公司：和記黃埔

        藥物介紹：沃利替尼是一種小分子MET抑製劑，而MET是一種在許多類型實體瘤中表現出功能異常的受體酪氨酸激酶。沃利替尼被設計成為一種強效且高選擇性的口服抑製劑。2021年6月22日，中國國家藥品監督管理局(NMPA)宣布批準沃利替尼(Volitinib，Savolitinib)的上市申請，用於治療MET外顯子14跳躍突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

        臨床數據：2021年ASCO報道了一項根據基因型行精準治療的中國真實世界研究，11例MET擴增胃癌患者接受克唑替尼或賽沃替尼治療，3例患者(27%)反應，包括1例CR，2例PR，DCR 45%，中位PFS 2.1個月，中位OS 3.7個月。因此，MET抑製劑對於MET擴增胃癌的臨床治療潛力巨大。

        適應症：二線治療晚期胃癌

        四、FGFR

        FGFR這一靶點在膽管癌及尿路上皮癌等癌症的治療當中的重要性已經得到了廣泛認可，而隨後的進一步研究也證實，5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b擴增和過表達，HER2-胃癌中FGFR2b陽性比例則高達30%。

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        一線治療胃癌!FDA授予Bemarituzumab突破性療法

        Bemarituzumab是一種FGFR2b受體特異性IgG1抗體，可以選擇性阻斷FGFR2b介導的生長因子信號。

        2021年4月20日，FDA授予安進公司研發的Bemarituzumab突破性療法稱號，用於聯合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6)，一線治療FGFR2b陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性胃及胃食管交界處癌患者。

        根據2021年胃腸道腫瘤專題研討會上公開的結果，在意向性治療(ITT)的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治療的患者中位無進展生存期9.5個月，1年無進展生存率52.5%;而使用安慰劑+mFOLFOX6治療的患者，中位無進展生存期7.4個月，1年無進展生存率33.8%。

        五、Claudin18.2

        Claudin 18.2是一個泛腫瘤的靶點，在多種上皮腫瘤當中都有表達，尤其在胃癌和胰腺癌中存在較高的表達。在胃癌或胃食管結合部癌中，高達60%的患者檢測到Claudin 18.2的高度表達。基於此，中國研究人員率先開展了眾多針對這一特異性靶點的靶向及免疫療法。

        01

        疾病控製率83.3%!CAR-T療法治療晚期胃癌數據刷新記錄

        中國研究人員開發了國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細胞療法--CT041。

        2021年9月19日的ESMO盛會上，北京腫瘤醫院沈琳教授團隊向全球彙報了中國Claudin 18.2 CAR-T治療的最新研究成果。

        結果顯示：18 名至少 2 線治療(包括8例接受過PD-1)失敗的 胃/胃食管交界癌患者，在2.5×10⁸ CAR-T 細胞的劑量下，客觀緩解率(ORR)高達 61.1%，疾病控製率(DCR)高達 83.3%。mPFS 為 5.6 個月，mOS 為 9.5 個月。在安全性方麵，CT041 總體耐受性良好。

        這次數據之所以國內專家一致認為卓越出色，是因為曆史數據顯示，對於既往至少2線治療失敗的 胃/胃食管交界癌患者，化療的有效率僅為4%～8%，抗PD-1抗體的有效率也僅為11%，而CT041對於二線治療失敗，甚至是PD-1治療失敗後的客觀緩解率還能高達61.1%(這意味著61.1%的晚期胃癌患者接受CT041治療後，腫瘤明顯縮小)，創下了三線治療有效率的最高記錄，為晚期胃癌患者打開了一扇希望之門!相關閱讀：敢於做吃螃蟹的人!晚期胃癌患者成功抗癌五年，CAR-T療法點亮長生存希望!

        02

        Zolbetuximab+化療新方案衝擊胃癌一線治療

        Zolbetuximab(IMAB362，claudixmab)是針對Claudin 18.2靶點開發的第一種藥物。它是一種嵌合的IgG1單克隆抗體，在腫瘤細胞表麵特異性結合CLDN18.2，從而引起抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)、細胞凋亡和抑製細胞增殖。

        在目前所有被批準進入臨床試驗的靶向Claudin18.2藥物中，研發進度最快的也是Zolbetuximab，正在全球範圍進行多項多中心雙盲隨機Ⅲ期的臨床試驗。

        最新的臨床實驗數據表明，使用Zolbetuximab+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)一線治療Claudin 18.2陽性的胃及胃食管交界處腺癌患者，無進展生存期取得了顯著的延長。尤其是在Claudin 18.2表達比例≥70%的患者中，中位無進展生存期為9.0個月VS5.7個月，中位總生存期為16.5個月vs8.9個月，一線療效提升非常顯著!

        03

        AB011初期實驗結果積極

        AB011是一款重組人源化抗Claudin18.2單克隆抗體注射液，這是我國自主研發的國際上首個針對該靶點的人源化單抗。

        臨床前研究結果顯示AB011有良好的安全性和有效性。當與奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯合使用時，在腫瘤小鼠模型中表現出強大的體內抗腫瘤活性。

        近期最新的報道，AB011目前已經完成了單藥劑量遞增及劑量擴展階段治療，與化療聯合的一線治療正在進行中。單藥治療階段有既往接受過二線化療失敗的晚期胃癌患者達到了完全緩解(CR)，在聯合治療階段，首例晚期胃癌患者首次用藥後6周腫瘤評估為部分緩解(PR)，同時各項腫瘤指標也有顯著下降，均恢複到正常值以下，患者精神狀態較治療前有明顯好轉。

        胃癌的免疫治療

        免疫治療也是一個很重要的部分，主要分三大塊，一部分是疫苗，一部分是細胞免疫，一部分是免疫檢查點抑製劑，也就是現在我們很多人所聽到的PD-1抗體和PD-L1抗體。

        細胞免疫治療通過往體內回輸一些具有免疫功能的細胞，來幫助免疫係統的重建，一定程度上會幫助我們的免疫係統去殺腫瘤，但如果腫瘤體積太大，細胞免疫治療起到的治療作用就很有限。國內中科院腫瘤醫院曾做過二期臨床試驗，詳情點擊：國內腫瘤細胞免疫治療方興未艾--新一代MTCA-CTL技術問世!;PD-1抗體、PD-L1抗體目前是非常新的熱點，確實在研究中可以看到很好的結果，但並非適合所有胃癌患者，不能盲目追求。

        目前，FDA已經批準了兩款PD-1藥物用於不同胃癌的治療。

        除此之外，還有一些國研的新型免疫治療藥物在胃癌的治療上取得了很好的療效。

        2021年11月我國首款自主研發的PD-L1抗體恩沃利單抗獲批用於標準治療失敗的MSI-H/dMMR晚期結直腸癌、胃癌及其他實體瘤。這是我國乃至世界首個可皮下注射的PD-L1藥物，可達到30秒快速完成給藥

        2022年3月，中國自主研發的創新型PD-1藥物斯魯利單抗(H藥，serplulimab，HLX10)獲批，用於單藥治療經標準治療失敗後、不可切除、轉移性高度微衛星不穩定型(MSI-H)實體瘤，國內第七款獲批上市的PD-1單抗，同時也是首款國產“泛癌種”PD-1，全麵開啟了國內不限癌種治療的新時代。好消息是，目前這款療效卓越的藥物，正在招募組織學確認的，未接受過治療的胃癌或胃食管交界癌，且組織學檢查為腺癌。希望嚐試新藥的患者，可以聯係全球腫瘤醫生網醫學部。

        在2022年最新版的CSCO胃癌指南中，也將對於既往未行PD-1/PD-L1單抗的dMMR/MSI-H患者，二線治療I級推薦是恩沃利單抗治療;II級推薦是帕博利珠單抗治療;同時注釋中增加了斯魯利單抗的推薦。