本文對腸癌的潛力靶點和靶向藥物進行了全麵梳理，這裏麵包括了近兩年全球範圍內首 次進入臨床試驗的“First in class”靶點，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fast follow”靶點。並結合最新臨床試驗進展進行梳理。

        一、HER2靶點機製

        原癌基因人表皮生長因子受體 2(HER2)，即 C-erbB-2 基因，定位於染色體 17q12-21.32 上，編碼相對分子質量為 185kD 的跨膜受體樣蛋白。HER2 同其他 ERBB 家族成員均為具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配體結合區、單鏈跨膜區及胞內蛋白酪氨酸激酶區三部分組成。HER2 蛋白主要通過與家族中其他成員，包括 HER1(EGFR)、HER3 和 HER4 形成異二聚體而與各自的配體結合。HER2 蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強於其他異二聚體。當 HER2 與配體結合後，主要通過引起受體二聚化及胞質內酪氨酸激酶區的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2 蛋白介導的信號轉導途徑主要有 RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途徑、磷脂酰肌醇 3 羥基激酶(PI3K)/AKT 途徑、信號轉導及轉錄激活(STAT)途徑和磷酸酯酶 C(PLC)通路等。HER2 的變異形式包括過表達、突變及擴增。HER2 過表達的發生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、結腸癌中陽性率依次降低。目前，獲得國內外藥監部門批準的針對 HER2 的靶向藥主要有 3 大類：第一類是小分子酪氨酸激酶抑製劑，包括來那替尼(Neratinib)、吡咯替尼(Pyrotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和圖卡替尼(Tucatinib);第二類是大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和伊尼妥單抗;第三類是抗體藥物偶聯物，如恩美曲妥珠單抗(T-DM1)、Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201)和維迪西妥單抗。這些靶向藥的主要適應證為 HER2 陽性的乳腺癌和胃癌。抗 HER2 突變的其他藥物及適應證的臨床研究也在進行之中。

        二、抗血管生成藥物靶點機製

        眾多研究發現，腫瘤血管生成具有 3 個重要的調節因子及其受體：血管內皮生長因子及其受體(VEGF-VEGFR)、成纖維細胞生長因子及其受體(FGF-FGFR)及血小板衍生生長因子及其受體(PDGF-PDGFR)。2011 年 Cell 雜誌歸納的十大腫瘤發生發展機製中，持續的血管生成被認為是腫瘤生長的關鍵機製之一。抗血管生成藥物作用機製的探索和研究隨臨床實踐而不斷發展，主要的作用機製有以下幾點：抗血管生成藥物可以通過“餓死腫瘤”發揮作用;抗血管生成藥物使血管“正常化”;抗血管生成藥物抑製上皮-間質轉化(EMT)和腫瘤幹細胞和祖細胞的增殖;抗血管生成藥物抑製致癌基因途徑的促血管生成作用。近年來，抗血管生成聯合治療方案在多領域中不斷被探索和證實。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯合使用，可以產生協同抗腫瘤作用，可在一定時間內重塑腫瘤生長的微環境，使其變成免疫治療友好型環境。VEGF 除促進腫瘤血管生成外，還直接參與腫瘤的免疫逃逸機製，抑製免疫細胞通過外滲進入腫瘤組織，以及通過抑製樹突狀細胞成熟來降低腫瘤抗原的呈現。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯合使用，通過改變腫瘤微環境以遏製腫瘤免疫逃逸，釋放免疫檢查點的免疫抑製以壓製腫瘤血管生成，從而達到抗腫瘤的協同效應。多項臨床研究顯示，在一些 PD-1 抗體單藥治療效果不是很理想的瘤種(如肝癌、胃癌和微衛星穩定的結直腸癌等)，PD-1 抗體和抗血管生成藥物聯用都取得了令人鼓舞的進展。PD-1 和 VEGF 在腫瘤微環境同時富集，相對於聯合用藥，更有利於雙特異抗體藥物藥效和安全性。

        三、KRAS靶點機製

        RAS基因是最早被發現的一種重要的致癌基因，其突變存在於約30%的人類腫瘤中，是人類腫瘤最常見的致癌基因突變。在 RAS 家族中，KRAS是 RAS 的三個亞型之一，且相比於其他兩種 RAS亞型更易出現突變，在實體瘤中尤為常見，長期以來 KRAS 一直是精準治療努力攻克的靶點，包括靶向 KRAS 蛋白本身、或其翻譯後修飾、膜定位、蛋白質-蛋白質相互作用及 RAS 下遊信號通路。但針對 RAS 基因策略中的大多數化合物研發都失敗了，直到 KRASG12C 抑製劑問世。近年來，研究的不斷深入為靶向 KRAS 治療腫瘤提供了新的可能性，KRAS 抑製劑的研發也因此取得了顯著的進展。研究發現，KRAS 蛋白作為分子開關發揮作用：它響應上遊 EGFR 激活並調節下遊 MAPK 和 PI3K/mTOR 通路，最終控製細胞增殖、分化和存活。SOS1 是 KRAS的關鍵鳥嘌呤交換因子(GEF)，它在其催化結合位點結合並激活 GDP 結合的 RAS家族蛋白，從而促進 GDP 與 GTP 交換。除催化位點外，SOS1 還可以在變構位點與GTP 結合的 KRAS 結合，從而增強其 GEF 功能，構成正反饋調節機製。SOS1 的消耗或其 GEF 功能的特定遺傳失活已被證明會降低攜帶 KRAS 突變的腫瘤細胞的存活率。KRAS 基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除 G12C 外，還有 G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第 12 個或第 13 個氨基酸發生了特殊突變，從而產生一個強致癌基因。KRAS-G12C 突變指 KRAS 蛋白序列的第 12 個氨基酸，從正常的甘氨酸(代號為 G)突變成了半胱氨酸(代號為 C)。如此一個小小的變化，就讓這個基因功能完全失控，導致細胞癌變。G12C 突變亞型占 RAS 總突變比例在非小細胞肺癌為 13%，結直腸癌為 3%～5%，其他眾多實體瘤為 1%～2%。KRAS 是完美的抗癌靶點，曾被稱為“腫瘤靶向藥的聖杯”。靶向 KRAS G12C 抑製劑可以通過抑製核苷酸交換的重新激活，將癌蛋白捕獲在非活性狀態，達到顯著抑製腫瘤的效果。基礎科研人員和臨床醫務人員正在共同努力，希望開辟針對其他 KRAS突變體的靶向治療。繼 G12C 之後，G12D 有望成為下一個被突破的 KRAS 突變亞型，其中結直腸癌占12%，胰腺癌占 36%，非小細胞肺癌占 4%。

        四、MET靶點機製

        間質上皮轉化因子(MET)編碼合成的蛋白 c-MET，是一種可以與肝細胞生長因子(HGF)結合的受體酪氨酸激酶。c-MET 通路正常表達時可促進組織的分化與修複，當表達或調節異常時則可促進腫瘤細胞的增殖與轉移。MET 通路異常激活存在於諸多實體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET通路的異常激活可以通過非 HGF 依賴性機製發生，主要包括 MET 14 外顯子跳躍突變、MET 擴增、重排和 MET 蛋白過表達等。目前認為，MET 高水平擴增和 14外顯子跳躍突變是 2 種可治療的變異，在非小細胞肺癌患者中發生率約 5%。臨床上的 MET 抑製劑分為 2 大類：小分子激酶抑製劑和單克隆抗體。小分子酪氨酸激酶抑製劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等，以及部分多靶點激酶抑製劑。高度選擇性的 MET 激酶抑製劑已經上市的有美國 FDA 批準默克公司的特泊替尼(Tepotinib)和諾華公司的卡馬替尼(Capmatinib)，用於治療 MET 14 外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌。另外，強生旗下楊森公司開發針對 c-MET/HGFR 和 EGFR的雙特異性抗體 Amivantamab，被證實在 MET 擴增亞組患者中比 TKI 耐藥 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者中活性更強;除用於治療 MET 擴增，Amivantamab 也用於治療 EGFR 20 外顯子插入突變的非小細胞肺癌。

        五、RET靶點機製

        RET 基因位於 10 號染色體的長臂上，編碼 RET 蛋白。它屬於受體酪氨酸激酶，在正常神經元、交感神經和副交感神經節、甲狀腺 C 細胞、腎上腺髓細胞、睾丸生殖細胞都有表達。RET 蛋白活化後會激活下遊的信號通路(包含 RAS、ERK、PI3K、AKT 等)，導致細胞增殖、遷移和分化。RET 基因異常可表現為融合和突變兩種重要方式，在多種腫瘤中都有發生，但在不同的腫瘤中，RET 突變或融合的發生率不同。1%～2%的非小細胞肺癌患者發生 RET 基因融合，超過 50%的甲狀腺髓樣癌患者發生 RET 基因點突變，10%～20%的乳頭狀甲狀腺癌患者發生 RET 基因融合。此外，在結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中也觀察到 RET 基因突變，而在發生耐藥的 EGFR 突變非小細胞肺癌患者中也觀察到 RET 融合。目前 FDA 批準禮來公司的塞普替尼(Selpercatinib，LOXO-292)和基石藥業的普拉替尼(BLU-667)兩款選擇性 RET 抑製劑用於治療成人轉移性 RET 融合陽性非小細胞肺癌。2021 年 3 月普拉替尼獲得中國 NMPA 批準，作為國家一類新藥用於接受過含鉑化療的 RET 融合非小細胞肺癌患者的治療，成為中國第一個獲批的高選擇性 RET 抑製劑。TurningPoint Therapeutics 公司發布了其研發的第二代 RET 靶向藥 TPX-0046 的初步臨床研究數據，數據顯示 TPX-0046 對曾接受過 RET 靶向治療的患者有一定療效。

        六、ROR1靶點機製

        Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體(ROR1)是 ROR 受體家族中的跨膜蛋白，參與細胞間信號交流、胞內信號轉導等過程，調節細胞增殖、分化和轉移。在胚胎發育時，它通過介導 Wnt 信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發揮重要作用，包括調節細胞分裂、增殖、遷移和細胞趨化性。ROR1 在胚胎和嬰兒發育階段高度表達，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達 ROR1 的血液腫瘤包括 B 細胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和髓係血液腫瘤。在實體瘤中，表達 ROR1 的癌症類型包括結腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌症。ROR1 主要通過兩種途徑與腫瘤發生發展相關，促進腫瘤幹細胞發育和上皮間充質轉化(EMT)。腫瘤幹細胞是腫瘤中更具有幹細胞特征的癌細胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而 EMT 過程讓細胞的形態從上皮細胞的形態轉化為間質細胞的形態，讓它們更具侵襲性，促進癌症的轉移。ROR1 被認為是在血液腫瘤和實體瘤治療領域非常有潛力的靶點，在胚胎發育過程中以高水平表達而在成人組織中被抑製，參與宮內發育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調節胚胎肌肉和骨骼發育中具有重要意義;在多種惡性腫瘤中過表達，它通過激活細胞存活信號通路，特別是 Wnt 信號通路，在腫瘤發生中發揮重要作用。

        七、EGFR靶點機製

        表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸蛋白激酶 ErbB 受體家族的成員，該家族還包括 HER2/neu、HER3 和 HER4。EGFR 受體的激活發生在特異性表皮生長因子(EGF)配體，如與 EGF 或轉化生長因子 α(TGFα)結合後，這些配體會引起結構改變導致兩種受體二聚化。在這一過程中，激酶結構域誘導酪氨酸磷酸化，通過下遊信號傳導通路導致細胞增殖的增強和凋亡障礙。EGFR 家族成員通過特定的驅動突變或基因擴增參與多種惡性腫瘤的發生和發展，特別是 NSCLC、膠質母細胞瘤、結直腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數突變的EGFR 可發生自體二聚體化，而不依賴於配體的結合，從而結構性激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR 突變發生於激酶結構域，即 EGFR 外顯子 18 到外顯子 21，以東亞裔 NSCLC 患者為常見;其中，EGFR L858R 點突變和 19 外顯子缺失突變是最為常見的突變類型，約占 EGFR 突變的 90%。此外，EGFR 基因擴增也很常見，研究表明，高達 50%的 CRC 和 NSCLC 存在 EGFR 基因拷貝數顯著增加。因此，這些突變可引發信號轉導通路下遊抗凋亡 Ras 信號傳導級聯的異常激活，進而導致細胞增殖不受控製和細胞凋亡發生障礙。目前抗 EGFR 藥物主要包括小分子酪氨酸激酶抑製劑(TKI)和抗 EGFR 的單克隆抗體(mAb)。小分子 EGFR TKI 與 ATP 競爭結合 EGFR 酪氨酸激酶的細胞內催化結構域，從而抑製 EGFR 自身磷酸化和下遊信號傳導。相反，抗 EGFR 單克隆抗體通過與 EGFR 的細胞外結構域結合，來阻斷配體誘導的 EGFR 酪氨酸激酶活化。近年來，雙抗與 ADC 的研發使這個經典靶點越來越受關注。

        八、Claudin18.2靶點機製

        緊密連接蛋白(Claudins)最早由日本京都大學的 Mikio Furuse和 Tsukita Shoichiro於 1998 年首先發現並命名，Claudins 來源於拉丁文 claudere(關閉)，表明這些蛋白質具有屏障作用。Claudins 是一種小分子(20～24/27kDa)四次跨膜蛋白，廣泛存在於從線蟲到人類的許多生物中。它們都具有非常相似的結構，n 末端和 c 末端均位於細胞質中，由一排排蛋白質顆粒組成緊密連接，這些蛋白顆粒形成連續的纖維，將相鄰細胞間的空隙封閉上，隻允許水分子和離子從銜接處的小孔透過，而使大分子物質難以穿過，Claudins 參與機體細胞旁通透性和電導的調節。CLDN18 是 Claudin(CLDN)蛋白家族的成員，其有 CLDN18.1 和 CLDN18.2 兩種異構體。CLDN18.2 蛋白的表達具有組織特異性，在正常生理狀態下，CLDN18.2 僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達，在其他的健康組織中均無表達;但在胃癌、胰腺癌高表達，乳腺癌、結腸癌、肝癌等原發性惡性腫瘤中表達也較高。同時，Claudin18.2 基因也會出現異常激活，高度選擇性、穩定地表達於特定腫瘤組織，參與腫瘤細胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點。目前，全球針對 Claudin18.2 為靶點的產品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T 細胞療法和 ADC。

        九、DDR1靶點機製

        盤狀結構域受體(DDR)是一種膠原激活的受體酪氨酸激酶，在調節細胞的形態發生、分化、增殖、黏附、遷移、侵襲和基質重塑等重要過程中發揮重要作用，主要在人體多種組織的表皮細胞中表達。DDR1 和 DDR2 的高表達或者突變與多種惡性腫瘤有關，而且 DDR 過表達與腫瘤淋巴結轉移顯著相關。DDR1 是阻止免疫細胞靠近腫瘤的關鍵蛋白;抑製 DDR1 的表達可以降低腫瘤微環境(TME)中的免疫抑製作用，有望成為腫瘤免疫治療的新靶標。研究發現，在腫瘤發展過程中，DDR1 可以使細胞外基質(ECM)變為高度有序的狀態，就像在腫瘤周圍包裹上一層“鐵絲網”，阻礙免疫細胞浸潤及其殺傷腫瘤細胞的作用。在 TNBC 小鼠模型中敲除 DDR1，可以促進腫瘤內 T 細胞的浸潤，並能抑製腫瘤的生長。因此，敲除 DDR1 基因或通過抑製 DDR1，有可能阻斷腫瘤的抗免疫監控的能力，讓免疫細胞成功進入腫瘤殺傷腫瘤細胞。臨床前研究提示，DDR1 抑製劑在肝癌、乳腺癌、結腸直腸癌、胃癌、食管癌和NSCLC 患者來源的腫瘤移植小鼠模型(PDX)中表現出廣泛且很強的抗腫瘤活性。

        十、FRA1靶點機製

        FOS 相關抗原 1(FRA1)屬於 FOS 蛋白家族，主要與 JUN 家族蛋白形成 AP-1複合物，從而發揮作用。轉錄因子複合物 AP-1 是在生物過程中調節基因轉錄的關鍵因素，多種腫瘤相關基因表達受 AP-1 調控;作為轉錄因子 AP-1 家族成員之一，原癌基因 FRA1 在腫瘤的發生和發展方麵逐漸受到關注。FRA1 的調節發生在轉錄和翻譯後修飾的水平，主要修飾方式是磷酸化。FRA1 主要受有絲分裂原激活的蛋白激酶信號轉導途徑調控，並且由不依賴泛素的蛋白酶體降解。研究表明，FRA1 在許多腫瘤中異常表達並發揮相關作用，因靶器官而異;可以影響細胞的多種生物學功能，如腫瘤增殖、分化、侵襲和凋亡。FRA1 在乳腺癌、肺癌、大腸癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌和其他腫瘤中過表達，但其在腫瘤發生、發展等過程中的具體作用，以及與其他信號通路之間的關係仍不清楚。

        十一、IL-15靶點機製

        白細胞介素 15(interleukin 15，IL-15)是一種 T 細胞生長因子。IL-15 對 T 細胞具有化學趨化作用，循環的淋巴細胞歸巢至外周淋巴結，抑製淋巴細胞發生凋亡，並促進 T 細胞的活化增殖，誘導產生細胞毒性 T 細胞(CTL);IL-15 除能夠促進記憶性 CD8+T 細胞的產生，而且在維持體內記憶性 CD8+T 細胞的數目上也起著至關重要的作用;IL-15 在 NK 細胞的活化與增殖中也起著重要作用，在過表達 IL-15 的小鼠體內，NK 細胞的數目則明顯增加，並能增強免疫反應。此外，IL-15 在 DC 細胞及巨噬細胞的功能成熟中也扮演重要角色。IL-15 能夠促進 DC 細胞表達共刺激因子及IFN-γ，提高 DC 細胞活化 CD8+T 細胞及 NK 細胞的能力，IL-15 的抗腫瘤效應主要是通過促進 CD8+T 細胞和 NK 細胞的增殖及活化。在多種實驗動物腫瘤模型，包括LA795 肺腺癌、黑素瘤(B16，B78-H1)、MC38 結腸癌、肝癌和淋巴瘤中，利用 IL-15 治療均可以促進腫瘤消退，減少腫瘤轉移，提高存活率。

        十二、NTRK靶點機製

        原肌球蛋白受體激酶(TRK)是可調節哺乳動物神經係統突觸的強度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC三個亞型，分別由神經營養因子受體酪氨酸激酶(NTRK)基因中的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 編碼。TRK 蛋白細胞外域結構類似，但配體不同：TRKA 與神經生長因子(NGF)結合;TRKB 與腦源性神經營養因子(BDNF)和神經營養因子 4(NT-4)結合;而 TRKC 與神經營養因子 3(NT-3)結合。這些蛋白通常在神經係統中表達，但當受到過度誘導激活後，TRK 發生磷酸化並激活下遊的信號通道，包括 SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K 和 PKC 等，最終導致腫瘤的發生。NTRK 融合是目前首個被發現並被認可的全癌種共發的可用藥突變基因，由NTRK 基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見的靶點，在高加索人種的非小細胞肺癌患者中檢出率僅約 0.2%，在所有癌症中的檢出率也僅有約 0.5%;尚無中國人群的流行病學統計數據，但整體檢出率也非常低，是名副其實的“罕見靶點”。常見腫瘤如肺癌、乳腺癌、結直腸癌、類似乳腺分泌性癌(MASC)、甲狀腺癌、胰腺癌及各種肉瘤等均可能發生，其發生率< 1%;但在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK 融合發生率高達 90%～100%。

        十三、PRMT5靶點機製

        蛋白質精氨酸酶甲基轉移酶 5(PRMT5)是一種具有臨床潛力的表觀遺傳靶點，它作為主要的Ⅱ型精氨酸甲基轉移酶，在哺乳動物的細胞核和細胞質中均有表達，可以甲基化組蛋白和多種非組蛋白。PRMT5 可與染色質重塑複合體 SWI/SNF 及核小體重構和組蛋白脫乙酰酶形成染色質重塑複合體，並甲基化修飾多種癌症相關基因和轉錄因子，進而調控特定靶基因的表達。研究發現，PRMT5 在許多類型的癌症中上調，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和結直腸癌等。此外，PRMT5 也可以抑製一些抑癌基因的轉錄，包括致瘤性抑製因子、非轉移性基因、視網膜母細胞瘤家族和程序性細胞死亡。因此，PRMT5 有可能是一個治療癌症的潛在靶點。

        十四、RSPO靶點機製

        特異性頂部盤狀底板反應蛋白(RSPO)是一組新型分泌型蛋白，該家族由 4 種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內外經典的 Wnt-β-連鎖蛋白(β-catenin)信號通路。Wnt 信號通路是一種古老的、進化保守的通路和複雜的蛋白質作用網絡，Wnt 途徑突變往往與人類胚胎發育、癌症及其他疾病有關。Wnt 與細胞膜上 Frizzled(FZD)受體結合後使下遊基因開始轉錄，產物包括 c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1 等，與細胞周期相關。多個環節可調節 Wnt 信號通路，如 RSPO 蛋白家族的成員通過穩定膜上 FZD 受體來增強細胞對Wnt 配體的反應能力，這一機製依賴於富含亮氨酸、包含重複的 G 蛋白偶聯受體，如脂蛋白受體相關蛋白(LRP)-5/6 受體。RSPO基因融合或過表達可見於肺癌、結腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。

        十五、UCK2靶點機製

        尿苷-胞苷激酶 2(UCK2)是一種由位於染色體 1q22-23.2 上 UCK2 基因編碼的酶，是能將尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷(UMP)和一磷酸胞苷(CMP)的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸補救合成途徑中的限速酶。另一種UCK 蛋白 UCK1，與 UCK2 具有 70%的序列同源性。UCK1 主要在骨骼肌、心髒、肝髒和腎髒等多種正常人體組織中廣泛表達，而 UCK2 僅在正常人胎盤和睾丸中檢測到，它們都可以催化尿苷和胞苷磷酸化為單磷酸鹽形式，在構成 DNA 和 RNA 的嘧啶核苷酸的生物合成中起關鍵作用。UCK2 對尿苷和胞苷底物的催化效率是 UCK1的 15～20 倍。研究表明，UCK1 基因表達水平和蛋白質水平均與酶活性無關，而UCK2 表達水平與核糖核苷酸類似物的細胞敏感性相關，可能是 UCK1 催化活性明顯低於 UCK2 的主要原因。雖然尿苷和胞苷是 UCK2 的生理底物，但據證明它可以磷酸化其他核苷類似物，並在化療中發揮重要作用。這種特性可以使 UCK2 成為核苷前藥(如環戊烯基胞苷)的重要活化劑。雖然 UCK2 表達僅在正常人胎盤和睾丸中檢測到，但其上調在幾種類型的癌組織中很常見，如肝癌組織、胰腺癌組織、結直腸癌組織、神經母細胞瘤和乳腺癌組織。因此，UCK2 被認為是癌症治療的藥物靶點和癌症預後的生物標誌物。目前已經開展以 UCK2 酶活性為靶點的藥物用於腫瘤治療的臨床試驗