胰腺導管腺癌(PDA)細胞能重編程自身的轉錄和代謝程序從而在營養不良的腫瘤微環境中生存。近日，一篇發表在國際雜誌Developmental Cell上題為“ISL2 is a putative tumor suppressor whose epigenetic silencing reprograms the metabolism of pancreatic cancer”的研究報告中，來自美國西北大學等機構的科學家們通過研究發現了一種治療最常見類型胰腺癌的潛在治療性靶點;相關研究結果表明，轉錄因子ISL2或能在PDA中扮演腫瘤抑製子的角色，且對其剔除後或能重編程PDA的細胞轉錄和代謝狀態。

        研究者Mazhar Adli說道，ISL2狀態或許是一種精準醫學手段，其能幫助科學家們檢查腫瘤，並分析ISL2的水平，進而來幫其確定是否腫瘤更加依賴於脂質代謝或是否研究人員應該抑製這類腫瘤中的通路。PDA患者有著較低的存活率，超過80%的患者都是在癌症發展到晚期階段才被診斷出來，此時腫瘤已經不再符合被手術切除的標準了。從本質上來講，PDA腫瘤含有致密的組織，癌細胞能持續重編程其DNA的轉錄和代謝功能從而在腫瘤的惡劣微環境中得以生存。

        目前研究人員已經能夠很好地理解驅動胰腺癌起始階段的原因了，但在這些初始階段後，研究人員還並不清楚到底是什麼樣的機製能促進胰腺癌細胞變得如此具有可塑性，並能在不同的微環境中得以生存。利用無偏見的全基因組CRISPR-Cas9篩查，研究人員對小鼠機體的PDA腫瘤細胞係進行了研究，從而識別出了特殊的轉錄因子以及染色質調節子，這些因子都參與到了PDA的細胞生長和增殖過程中。

        在表觀遺傳學層麵，研究人員發現，在原發性PDA腫瘤中，轉錄因子小島-2(ISL2)能通過DNA甲基化來保持沉默，值得注意的是，ISL2位點含有高水平DNA甲基化的PDA腫瘤具有更強的侵襲性行為，這或許就與患者較差的生存率有關。與正常的腫瘤鄰近組織相比，大多數PDA腫瘤在ISL2位點中含有高水平的DNA甲基化，這或許就表明，ISL2在大多數胰腺腫瘤中會處於表觀遺傳學沉默的狀態。

        研究者發現，利用基於CRISPR的表觀遺傳學編輯技術來增加ISL2的表達或許就能降低PDA細胞的增殖，此外，含有低水平ISL2的細胞或許具有更高的氧化磷酸化的能力，在這個過程中，細胞或許更喜歡在線粒體中氧化脂質和其它代謝產物，而不是通過代謝葡萄糖來維持其生物能量的需求。研究者Adli說道，這是一項令人驚訝的發現，因為大多數癌細胞更喜歡葡萄糖，但最新研究結果表明，有一些癌細胞亞群實際上會更依賴氧化磷酸化，ISL2或許就是這一動態過程的調節子之一。

        在體內和體外對PDA腫瘤細胞進行高級別的分子分析結果表明，剔除ISL2的PDA細胞或許對靶向作用線粒體複合體I或發生氧化磷酸化的特定抑製劑敏感。總的來講，本文研究結果表明，抑製ISL2表觀遺傳沉默的下遊通路或許是一種非常有前途的治療性靶點。或許ISL2在空間上能調節基因表達程序，從而促進胰腺癌細胞擁有可塑性並在環境中生存;本文研究首次描述了ISL2或許能作為一種新型的腫瘤抑製子，綜上，本文研究結果表明，ISL2或許有望作為一種假設的腫瘤抑製子，其失活或許會導致線粒體代謝的增加，從而有望未來幫助開發新型胰腺癌治療策略。

        原始出處：

        Harun Ozturk，Harun Cingoz，Turan Tufan, et al. ISL2 is a putative tumor suppressor whose epigenetic silencing reprograms the metabolism of pancreatic cancer, Developmental Cell (2022). DOI: 10.1016/j.devcel.2022.04.014