本文對胰腺癌的潛力靶點和靶向藥物進行了全麵梳理，這裏麵包括了近兩年全球範圍內首 次進入臨床試驗的“First in class”靶點，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fast follow”靶點。並結合最新臨床試驗進展進行梳理。

KRAS靶點機製

RAS基因是最早被發現的一種重要的致癌基因，其突變存在於約30%的人類腫瘤中，是人類腫瘤最常見的致癌基因突變。在 RAS 家族中，KRAS是 RAS 的三個亞型之一，且相比於其他兩種 RAS亞型更易出現突變，在實體瘤中尤為常見，長期以來 KRAS 一直是精準治療努力攻克的靶點，包括靶向 KRAS 蛋白本身、或其翻譯後修飾、膜定位、蛋白質-蛋白質相互作用及 RAS 下遊信號通路。但針對 RAS 基因策略中的大多數化合物研發都失敗了，直到 KRASG12C 抑製劑問世。近年來，研究的不斷深入為靶向 KRAS 治療腫瘤提供了新的可能性，KRAS 抑製劑的研發也因此取得了顯著的進展。研究發現，KRAS 蛋白作為分子開關發揮作用：它響應上遊 EGFR 激活並調節下遊 MAPK 和PI3K/mTOR 通路，最終控製細胞增殖、分化和存活。SOS1 是 KRAS的關鍵鳥嘌呤交換因子(GEF)，它在其催化結合位點結合並激活 GDP 結合的 RAS家族蛋白，從而促進 GDP 與 GTP 交換。除催化位點外，SOS1 還可以在變構位點與GTP 結合的 KRAS 結合，從而增強其 GEF 功能，構成正反饋調節機製。SOS1 的消耗或其 GEF 功能的特定遺傳失活已被證明會降低攜帶 KRAS 突變的腫瘤細胞的存活率。KRAS 基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除 G12C 外，還有 G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第 12 個或第 13 個氨基酸發生了特殊突變，從而產生一個強致癌基因。KRAS-G12C 突變指 KRAS 蛋白序列的第 12 個氨基酸，從正常的甘氨酸(代號為 G)突變成了半胱氨酸(代號為 C)。如此一個小小的變化，就讓這個基因功能完全失控，導致細胞癌變。G12C 突變亞型占 RAS 總突變比例在非小細胞肺癌為 13%，結直腸癌為 3%～5%，其他眾多實體瘤為 1%～2%。KRAS 是完美的抗癌靶點，曾被稱為“腫瘤靶向藥的聖杯”。靶向 KRAS G12C 抑製劑可以通過抑製核苷酸交換的重新激活，將癌蛋白捕獲在非活性狀態，達到顯著抑製腫瘤的效果。基礎科研人員和臨床醫務人員正在共同努力，希望開辟針對其他 KRAS突變體的靶向治療。繼 G12C 之後，G12D 有望成為下一個被突破的 KRAS 突變亞型，其中結直腸癌占12%，胰腺癌占 36%，非小細胞肺癌占 4%。

EGFR靶點機製

表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸蛋白激酶 ErbB 受體家族的成員，該家族還包括 HER2/neu、HER3 和 HER4。EGFR 受體的激活發生在特異性表皮生長因子(EGF)配體，如與 EGF 或轉化生長因子 α(TGFα)結合後，這些配體會引起結構改變導致兩種受體二聚化。在這一過程中，激酶結構域誘導酪氨酸磷酸化，通過下遊信號傳導通路導致細胞增殖的增強和凋亡障礙。EGFR 家族成員通過特定的驅動突變或基因擴增參與多種惡性腫瘤的發生和發展，特別是 NSCLC、膠質母細胞瘤、結直腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數突變的EGFR 可發生自體二聚體化，而不依賴於配體的結合，從而結構性激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR 突變發生於激酶結構域，即 EGFR 外顯子 18 到外顯子 21，以東亞裔 NSCLC 患者為常見;其中，EGFR L858R 點突變和 19 外顯子缺失突變是最為常見的突變類型，約占 EGFR 突變的 90%。此外，EGFR 基因擴增也很常見，研究表明，高達 50%的 CRC 和 NSCLC 存在 EGFR 基因拷貝數顯著增加。因此，這些突變可引發信號轉導通路下遊抗凋亡 Ras 信號傳導級聯的異常激活，進而導致細胞增殖不受控製和細胞凋亡發生障礙。目前抗 EGFR 藥物主要包括小分子酪氨酸激酶抑製劑(TKI)和抗 EGFR 的單克隆抗體(mAb)。小分子 EGFR TKI 與 ATP 競爭結合 EGFR 酪氨酸激酶的細胞內催化結構域，從而抑製 EGFR 自身磷酸化和下遊信號傳導。相反，抗 EGFR 單克隆抗體通過與 EGFR 的細胞外結構域結合，來阻斷配體誘導的 EGFR 酪氨酸激酶活化。近年來，雙抗與 ADC 的研發使這個經典靶點越來越受關注。

RET靶點機製

RET 基因位於 10 號染色體的長臂上，編碼 RET 蛋白。它屬於受體酪氨酸激酶，在正常神經元、交感神經和副交感神經節、甲狀腺 C 細胞、腎上腺髓細胞、睾丸生殖細胞都有表達。RET 蛋白活化後會激活下遊的信號通路(包含 RAS、ERK、PI3K、AKT 等)，導致細胞增殖、遷移和分化。RET 基因異常可表現為融合和突變兩種重要方式，在多種腫瘤中都有發生，但在不同的腫瘤中，RET 突變或融合的發生率不同。1%～2%的非小細胞肺癌患者發生 RET 基因融合，超過 50%的甲狀腺髓樣癌患者發生 RET 基因點突變，10%～20%的乳頭狀甲狀腺癌患者發生 RET 基因融合。此外，在結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中也觀察到 RET 基因突變，而在發生耐藥的 EGFR 突變非小細胞肺癌患者中也觀察到 RET 融合。目前 FDA 批準禮來公司的塞普替尼(Selpercatinib，LOXO-292)和基石藥業的普拉替尼(BLU-667)兩款選擇性 RET 抑製劑用於治療成人轉移性 RET 融合陽性非小細胞肺癌。2021 年 3 月普拉替尼獲得中國 NMPA 批準，作為國家一類新藥用於接受過含鉑化療的 RET 融合非小細胞肺癌患者的治療，成為中國第一個獲批的高選擇性 RET 抑製劑。TurningPoint Therapeutics 公司發布了其研發的第二代 RET 靶向藥 TPX-0046 的初步臨床研究數據，數據顯示 TPX-0046 對曾接受過 RET 靶向治療的患者有一定療效。

ROR1靶點機製

Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體(ROR1)是 ROR 受體家族中的跨膜蛋白，參與細胞間信號交流、胞內信號轉導等過程，調節細胞增殖、分化和轉移。在胚胎發育時，它通過介導 Wnt 信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發揮重要作用，包括調節細胞分裂、增殖、遷移和細胞趨化性。ROR1 在胚胎和嬰兒發育階段高度表達，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達 ROR1 的血液腫瘤包括 B 細胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和髓係血液腫瘤。在實體瘤中，表達 ROR1 的癌症類型包括結腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌症。ROR1 主要通過兩種途徑與腫瘤發生發展相關，促進腫瘤幹細胞發育和上皮間充質轉化(EMT)。腫瘤幹細胞是腫瘤中更具有幹細胞特征的癌細胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而 EMT 過程讓細胞的形態從上皮細胞的形態轉化為間質細胞的形態，讓它們更具侵襲性，促進癌症的轉移。ROR1 被認為是在血液腫瘤和實體瘤治療領域非常有潛力的靶點，在胚胎發育過程中以高水平表達而在成人組織中被抑製，參與宮內發育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調節胚胎肌肉和骨骼發育中具有重要意義;在多種惡性腫瘤中過表達，它通過激活細胞存活信號通路，特別是 Wnt 信號通路，在腫瘤發生中發揮重要作用。

Claudin18.2靶點機製

緊密連接蛋白(Claudins)最早由日本京都大學的 Mikio Furuse和 Tsukita Shoichiro於 1998 年首先發現並命名，Claudins 來源於拉丁文 claudere(關閉)，表明這些蛋白質具有屏障作用。Claudins 是一種小分子(20～24/27kDa)四次跨膜蛋白，廣泛存在於從線蟲到人類的許多生物中。它們都具有非常相似的結構，n 末端和 c 末端均位於細胞質中，由一排排蛋白質顆粒組成緊密連接，這些蛋白顆粒形成連續的纖維，將相鄰細胞間的空隙封閉上，隻允許水分子和離子從銜接處的小孔透過，而使大分子物質難以穿過，Claudins 參與機體細胞旁通透性和電導的調節。CLDN18 是 Claudin(CLDN)蛋白家族的成員，其有 CLDN18.1 和 CLDN18.2 兩種異構體。CLDN18.2 蛋白的表達具有組織特異性，在正常生理狀態下，CLDN18.2 僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達，在其他的健康組織中均無表達;但在胃癌、胰腺癌高表達，乳腺癌、結腸癌、肝癌等原發性惡性腫瘤中表達也較高。同時，Claudin18.2 基因也會出現異常激活，高度選擇性、穩定地表達於特定腫瘤組織，參與腫瘤細胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點。目前，全球針對 Claudin18.2 為靶點的產品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T 細胞療法和 ADC。

PD-1/PD-L1靶點機製

腫瘤細胞表麵表達 PD-1 的配體，即 PD-L1(B7-H1/CD274)或 PD-L2(B7-DC/CD273)，該配體與 PD-1 結合後，可抑製 T 細胞的活化並誘導其凋亡，是腫瘤細胞逃避免疫攻擊的重要途徑之一。PD-1/PD-L1 除抑製效應 T 細胞的功能外，還可誘導 Tregs 的免疫抑製功能。目前全球共有超過 10 個 PD-1/PD-L1 單抗藥物獲批上市。自 2014 年 PD-1 單抗藥物納武利尤單抗和帕博利珠單抗上市以來，PD-1 單抗藥物在全球銷售額快速增長。其中，帕博利珠單抗已經獲批上市 21 個適應證，幾乎囊括了美國所有高發的腫瘤類型。納武利尤單抗也獲批上市 13 個適應證。在國內，獲批的國產 PD-1/PD-L1 單抗包括卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、恩沃利單抗、賽帕利單抗及舒格利單抗等。其中獲批適應證最多的是卡瑞利珠單抗，覆蓋了非小細胞肺癌、肝癌和食管鱗癌等高發腫瘤。

HER2靶點機製

原癌基因人表皮生長因子受體 2(HER2)，即 C-erbB-2 基因，定位於染色體 17q12-21.32 上，編碼相對分子質量為 185kD 的跨膜受體樣蛋白。HER2 同其他 ERBB 家族成員均為具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配體結合區、單鏈跨膜區及胞內蛋白酪氨酸激酶區三部分組成。HER2 蛋白主要通過與家族中其他成員，包括 HER1(EGFR)、HER3 和 HER4 形成異二聚體而與各自的配體結合。HER2 蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強於其他異二聚體。當 HER2 與配體結合後，主要通過引起受體二聚化及胞質內酪氨酸激酶區的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2 蛋白介導的信號轉導途徑主要有 RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途徑、磷脂酰肌醇 3 羥基激酶(PI3K)/AKT 途徑、信號轉導及轉錄激活(STAT)途徑和磷酸酯酶 C(PLC)通路等。HER2 的變異形式包括過表達、突變及擴增。HER2 過表達的發生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、結腸癌中陽性率依次降低。目前，獲得國內外藥監部門批準的針對 HER2 的靶向藥主要有 3 大類：第一類是小分子酪氨酸激酶抑製劑，包括來那替尼(Neratinib)、吡咯替尼(Pyrotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)和圖卡替尼(Tucatinib);第二類是大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和伊尼妥單抗;第三類是抗體藥物偶聯物，如恩美曲妥珠單抗(T-DM1)、Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201)和維迪西妥單抗。這些靶向藥的主要適應證為 HER2 陽性的乳腺癌和胃癌。抗 HER2 突變的其他藥物及適應證的臨床研究也在進行之中。

PARP靶點機製

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)，定位在細胞核內，是負責修複 DNA 斷裂單鏈、保持染色體完整的關鍵酶。同時，PARP 是胱天蛋白酶 3(caspase3)的主要剪切底物，在細胞凋亡中也發揮重要作用。PARP 有 18種亞型，不同亞型間具有高度的同源性，結構相似，且能對包括組蛋白、RNA 聚合酶、DNA 聚合酶、DNA 連接酶等多種核蛋白進行聚腺苷二磷酸核糖基(PAR)修飾。PRAP 的酶活性對細胞穩定和存活至關重要，PARP 失活會導致 DNA 斷裂增多，加速細胞不穩定。因此，PARP 抑製劑通過抑製腫瘤細胞 DNA 損傷修複，使 DNA 複製停滯，促進腫瘤細胞凋亡。PARP 抑製劑多與細胞殺傷性療法(如放療、化療)聯合使用，通過削弱腫瘤細胞的 DNA 損傷修複能力以增強抗腫瘤作用。此外，PARP抑製劑還可單藥用於攜帶 BRCA 突變的惡性腫瘤(如卵巢癌、乳腺癌)時，通過“協同致死”作用實現腫瘤殺傷。其協同致死的原理為：PARP 蛋白通過與 DNA 損傷位點結合，募集 DNA 修複蛋白修複 DNA 損傷;PARP 抑製劑可結合 PARP 催化位點，使 PARP 蛋白無法從 DNA 損傷位點脫落，導致 DNA 複製叉停滯，複製中斷;此時，細胞會激活同源重組修複(HRR)以應對這一錯誤，但在攜帶 BRCA 基因突變的細胞中，HRR 無法正常啟動，從而導致 DNA 損傷擴大、細胞死亡。目前研究最廣泛的是 PARP1、PARP2、PARP3 及其抑製劑。2014 年，首個 PARP抑製劑奧拉帕利獲批用於治療 BRCA 突變的卵巢癌患者，首次實現了 BRCA 和 PARP這一對合成致死靶點的臨床應用。除奧拉帕利(Olaparib)外，目前中國獲批上市的PARP 抑製劑還有 3 款，包括再鼎公司的尼拉帕利(Niraparib)、恒瑞公司的氟唑帕利(Fluzoparib)以及百濟神州公司的帕米帕利(Pamiparib)。其中，尼拉帕利於 2017年 3 月經過美國 FDA 批準上市，用於複發性上皮性卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌的成年患者的維持治療，也是目前獲批的首個無須 BRCA 突變或其他生物標誌物檢測即可在臨床應用的 PARP 抑製劑，適用人群更為廣泛。

BRAF靶點機製

BRAF 基因是一種原癌基因，位於染色體 7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的成員之一。BRAF 蛋白與 KRAS 蛋白同為 RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路中上遊調節因子，使 MEK、ERK 蛋白相繼磷酸化，是激活參與細胞增殖和生存的相關基因。突變的 BRAF 蛋白增強了激酶的活性，其中具有致癌及治療價值的是 BRAF V600 突變，主要包括 V600E 和 V600K 突變，引起下遊信號活化而致癌。BRAF 突變一般與 EGFR、KRAS 等突變相互獨立和排斥，並且不同時出現。按照作用靶點的不同，BRAF 抑製劑可分為多靶點激酶抑製劑和 BRAF V600E( 單靶點) 特異性抑製劑兩類。前者包括索拉非尼 (Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib)、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003 和 Agerafenib(CEP-32496)等(詳見多靶點 TKI 部分)，主要是具有廣譜抗血管生成作用，同時對於包括 BRAF在內的多種激酶存在一定抑製作用，不在此介紹。特異性 BRAF V600E(單靶點)抑製劑，如維莫非尼(Vemurafenib)、達拉非尼(Dabrafenib)、PLX-8394 和康奈非尼(Encorafenib)等，對 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑製活性，目前主要獲批用於治療惡性黑色素瘤。另外，達拉非尼聯合 MEK 抑製劑曲美替尼(Trametinib)用於 BRAF V600E 突變的肺癌患者。

抗血管生成藥物靶點機製

眾多研究發現，腫瘤血管生成具有 3 個重要的調節因子及其受體：血管內皮生長因子及其受體(VEGF-VEGFR)、成纖維細胞生長因子及其受體(FGF-FGFR)及血小板衍生生長因子及其受體(PDGF-PDGFR)。2011 年 Cell 雜誌歸納的十大腫瘤發生發展機製中，持續的血管生成被認為是腫瘤生長的關鍵機製之一。抗血管生成藥物作用機製的探索和研究隨臨床實踐而不斷發展，主要的作用機製有以下幾點：抗血管生成藥物可以通過“餓死腫瘤”發揮作用;抗血管生成藥物使血管“正常化”;抗血管生成藥物抑製上皮-間質轉化(EMT)和腫瘤幹細胞和祖細胞的增殖;抗血管生成藥物抑製致癌基因途徑的促血管生成作用。近年來，抗血管生成聯合治療方案在多領域中不斷被探索和證實。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯合使用，可以產生協同抗腫瘤作用，可在一定時間內重塑腫瘤生長的微環境，使其變成免疫治療友好型環境。VEGF 除促進腫瘤血管生成外，還直接參與腫瘤的免疫逃逸機製，抑製免疫細胞通過外滲進入腫瘤組織，以及通過抑製樹突狀細胞成熟來降低腫瘤抗原的呈現。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯合使用，通過改變腫瘤微環境以遏製腫瘤免疫逃逸，釋放免疫檢查點的免疫抑製以壓製腫瘤血管生成，從而達到抗腫瘤的協同效應。多項臨床研究顯示，在一些 PD-1 抗體單藥治療效果不是很理想的瘤種(如肝癌、胃癌和微衛星穩定的結直腸癌等)，PD-1 抗體和抗血管生成藥物聯用都取得了令人鼓舞的進展。PD-1 和 VEGF 在腫瘤微環境同時富集，相對於聯合用藥，更有利於雙特異抗體藥物藥效和安全性。

NTRK靶點機製

原肌球蛋白受體激酶(TRK)是可調節哺乳動物神經係統突觸的強度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC三個亞型，分別由神經營養因子受體酪氨酸激酶(NTRK)基因中的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 編碼。TRK 蛋白細胞外域結構類似，但配體不同：TRKA 與神經生長因子(NGF)結合;TRKB 與腦源性神經營養因子(BDNF)和神經營養因子 4(NT-4)結合;而 TRKC 與神經營養因子 3(NT-3)結合。這些蛋白通常在神經係統中表達，但當受到過度誘導激活後，TRK 發生磷酸化並激活下遊的信號通道，包括 SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K 和 PKC 等，最終導致腫瘤的發生。NTRK 融合是目前首個被發現並被認可的全癌種共發的可用藥突變基因，由NTRK 基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見的靶點，在高加索人種的非小細胞肺癌患者中檢出率僅約 0.2%，在所有癌症中的檢出率也僅有約 0.5%;尚無中國人群的流行病學統計數據，但整體檢出率也非常低，是名副其實的“罕見靶點”。常見腫瘤如肺癌、乳腺癌、結直腸癌、類似乳腺分泌性癌(MASC)、甲狀腺癌、胰腺癌及各種肉瘤等均可能發生，其發生率< 1%;但在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK 融合發生率高達 90%～100%。

CD39靶點機製

CD39 是一種細胞膜蛋白，是由 ENTPD1 基因編碼的一種胞外核苷酸水解酶，又稱膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1，屬於胞外核苷酸三磷酸鹽二磷酸水解酶家族，具有 ATP 酶和二磷酸腺苷(ADP)酶活性，可將胞外 ATP 和 ADP 水解為單磷酸腺苷(AMP)。CD39 其參與催化產生的細胞外腺苷(ADO)在腫瘤微環境中具有重要的免疫抑製作用。ATP-腺苷(ATP–adenosine)途徑是 TME 中先天性和適應性免疫的關鍵調節劑。應激或死亡細胞釋放的 ATP 可提供炎症信號，這對有效的先天和適應性免疫反應至關重要。相反，細胞外 ATP(eATP)水解成胞外腺苷則限製了免疫反應。eATP 水解成胞外腺苷的過程主要通過 CD39 和 CD73 兩種外切酶的級聯反應發生，其中 CD39是 eATP 水解中的關鍵限速酶。CD39 可結合 eATP 並將其轉化為細胞外腺苷，抑製免疫反應。研究表明，CD39 在各種人類腫瘤中均呈現高表達現象，CD39 主要表達於內皮細胞和免疫細胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人類腫瘤微環境(TME)起著至關重要的免疫調節作用。CD39 靶向藥在腫瘤治療中扮演著重要的角色，其主要通過以下兩方麵達到抗腫瘤作用，一方麵是阻斷 CD39 ATP 酶活性，可提高 TME 中有促炎和促細胞增殖作用的 ATP 水平，另一方麵是抑製下遊產物 ADO 的累積，進而降低調節性 T 細胞的免疫抑製功能並長期建立免疫抑製性。

MUC16靶點機製

黏蛋白(MUC)家族是一組高度糖基化的大分子，在哺乳動物上皮細胞中大量表達。黏蛋白有助於黏液屏障的形成，因此對感染具有保護作用。值得注意的是，一些 MUC 在癌細胞中異常表達，並參與腫瘤的發生和發展，包括細胞生長、增殖、凋亡抑製、化療耐藥、代謝重編程和免疫逃避。多項研究表明，鑒於其獨特的生物學和結構特征，MUC 被認為是某些癌症的重要生物標誌物及非常具有前景的治療靶點;同時，由於其在腫瘤信號轉導途徑中的作用，跨膜黏蛋白的信號通路可能在抗腫瘤治療研究中具有特殊的潛力。MUC16(CA125)是最大的跨膜黏蛋白，在癌細胞中起抗凋亡的作用。由於已知MUC16 在卵巢癌細胞表麵過表達並分裂/脫落到血液中，因此它是卵巢癌一種公認的血清生物標誌物。MUC16 c 端結構域的異位表達誘導卵巢癌細胞對順鉑產生耐藥性，該作用是通過抑製 p53 介導的。此外，MUC16 也是胰腺癌中 EMT 的介質，其敲除導致癌細胞在體外遷移減少，在體內轉移減少，MUC16 和 FAK 之間的相互作用被認為是胰腺癌轉移的一種機製。

SHH靶點機製

音蝟因子(SHH)是哺乳動物 5 種刺蝟因子(Hedgehog，HH)中的一種，其他四種是沙漠刺蝟因子(DHH)、印度刺蝟因子(IHH)、Echidna Hedgehog(EHH)和 Tiggywinkle Hedgehog(TwHH)。HH 信號在哺乳動物的胚胎發育及形態發生過程中發揮重要作用，參與調控細胞的增118殖、生存和分化，負責神經管、中軸骨、頭發及牙齒的形成，HH 信號不足會導致先天性發育畸形。在大多數成人組織中，HH 基因處於抑製狀態，僅參與部分組織的維持和修複，但在基底細胞癌、髓母細胞瘤及乳腺癌等多種惡性腫瘤中，異常活躍，在胰腺癌前病變及胰腺癌細胞中也有表達。絕大多數 HH 信號異常是由 PTCH1(HH 蛋白細胞表麵受體)、SMO(Smoothened，HH 信號通路中關鍵受體蛋白)及神經膠質瘤相關癌基因同源蛋白 1(Gli1，SMO 下遊信號)突變造成，如髓母細胞瘤中存在 15%～30%的 PTCH1 突變，導致 SMO 激活不受限製，從而導致 HH 信號異常激活。因此，針對 HH 信號通路設計藥物可以阻斷特定腫瘤的生長信號，包括 SMO 拮抗劑、SHH 拮抗劑及 GL1 拮抗劑。

TIGIT靶點機製

TIGIT(又稱 WUCAM、Vstm3、VSIG9)是脊髓灰質炎病毒受體(PVR)/Nectin 家族的成員，由 1 個細胞外免疫球蛋白(Ig)可變結構域、1 型跨膜結構域和 1 個胞內結構域組成。胞內結構域具有 2 個在小鼠和人類中保守的抑製基序：免疫受體基於酪氨酸的抑製基序(ITIM)和 Ig 酪氨酸尾(ITT)基序。TIGIT 在淋巴細胞中表達，特別是效應和調節性 CD4+ T 細胞、濾泡輔助 CD4+T細胞、效應 CD8+T 細胞和 NK 細胞中高表達;TIGIT 配體包括 CD155、CD112 和CD113，其中 TIGIT-CD155 之間的相互作用最強。CD155 主要在 DC 細胞、T 細胞、B 細胞、巨噬細胞等免疫細胞表麵表達，在非免疫細胞如腎、肺、胰腺等組織上也有少量表達。CD112 在造血係統細胞和非造血係統細胞表麵均廣泛表達，但 CD113 隻在非造血係統細胞表麵表達。CD155 和 CD112 在許多惡性腫瘤，如結直腸癌、黑色素瘤表麵高表達。TIGIT 通過多種機製抑製固有免疫和適應性免疫。TIGIT 與 DCs 或腫瘤細胞上表達的 CD155 結合，誘導 CD155 磷酸化並觸發信號級聯反應，促進免疫耐受性 DCs 形成，減少 IL-12 產生並促進 IL-10 分泌。TIGIT 還可以直接抑製 CD8+T細胞效應，或 TIGIT+Tregs 可以抑製 CD8+T 細胞，阻止癌細胞的免疫清除。抗 TIGIT激動劑抗體通過減弱 T 細胞受體(TCR)驅動的激活信號來抑製 T 細胞增殖和功能。此外，多項證據表明 TIGIT 阻礙 CD155 介導的 CD226 活化，TIGIT/CD226 表達可平衡調節 T 細胞和 NK 細胞的效應功能。繼 CTLA-4、PD-1/PD-L1 之後，TIGIT 已經成為備受關注的免疫檢查點。目前全球已有不少於 10 款的 TIGIT 抗體進入臨床研究階段，但尚無針對該靶點的藥物獲批上市。

UCK2靶點機製

尿苷-胞苷激酶 2(UCK2)是一種由位於染色體 1q22-23.2 上 UCK2 基因編碼的酶，是能將尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷(UMP)和一磷酸胞苷(CMP)的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸補救合成途徑中的限速酶。另一種UCK 蛋白 UCK1，與 UCK2 具有 70%的序列同源性。UCK1 主要在骨骼肌、心髒、肝髒和腎髒等多種正常人體組織中廣泛表達，而 UCK2 僅在正常人胎盤和睾丸中檢測到，它們都可以催化尿苷和胞苷磷酸化為單磷酸鹽形式，在構成 DNA 和 RNA 的嘧啶核苷酸的生物合成中起關鍵作用。UCK2 對尿苷和胞苷底物的催化效率是 UCK1的 15～20 倍。研究表明，UCK1 基因表達水平和蛋白質水平均與酶活性無關，而UCK2 表達水平與核糖核苷酸類似物的細胞敏感性相關，可能是 UCK1 催化活性明顯低於 UCK2 的主要原因。雖然尿苷和胞苷是 UCK2 的生理底物，但據證明它可以磷酸化其他核苷類似物，並在化療中發揮重要作用。這種特性可以使 UCK2 成為核苷前藥(如環戊烯基胞苷)的重要活化劑。雖然 UCK2 表達僅在正常人胎盤和睾丸中檢測到，但其上調在幾種類型的癌組織中很常見，如肝癌組織、胰腺癌組織、結直腸癌組織、神經母細胞瘤和乳腺癌組織。因此，UCK2 被認為是癌症治療的藥物靶點和癌症預後的生物標誌物。目前已經開展以 UCK2 酶活性為靶點的藥物用於腫瘤治療的臨床試驗。