結直腸癌是世界上第三大常見惡性腫瘤，預計到2030年，全球發病率將超過200萬，死亡率將達到100萬。在結直腸癌等實體瘤患者中，超過90%的死亡是由於轉移。這突出了研究CRC進展生物學的重要性，以確定更好的預後標誌物和設計有針對性的治療。

全球公認的分類係統將結直腸癌和分層患者的共識分子亞型(CM)定義為四個亞組(CMS1-4)。其中，CMS4預後最差，與腫瘤轉移和化療耐藥有關。重要的是，這個亞型在突變負擔、體細胞拷貝數改變或CpG島甲基化方麵與其他亞型沒有區別，而是存在間質細胞和間充質(或轉化生長因子-β激活)基因表達特征。因此，在轉移細胞和轉移細胞之間似乎存在著重要的聯係。

近日，來自南安普敦大學的研究者們在J Extracell Vesicles雜誌上發表了題為“Epithelial to mesenchymal transition influences fibroblast phenotype in colorectal cancer by altering miR-200 levels in extracellular vesicles”的文章，該研究為結直腸癌成纖維細胞異質性的發展提供了一種新的機製，通過EV介導的miRNAs轉移，並解釋了為什麼轉移潛能較大的結直腸癌富含CAF。

具有間充質基因表達特征的結直腸癌(CRC)具有最大的遠處轉移傾向，其特征是與癌症相關的成纖維細胞在間質中聚集。研究者研究了結直腸癌細胞上皮向間充質轉化的狀態是否影響成纖維細胞的表型，重點是細胞外小泡(EV)的轉移，作為細胞間通訊的受控手段。

上皮性結直腸癌EVS抑製轉化生長因子-β誘導的肌成纖維細胞分化，而間葉性結直腸癌EVS不抑製其分化。這是由miR-200(miR-200a/b/c，-141)驅動的，它富含上皮性CRC-EV，並轉移到受體成纖維細胞。在成纖維細胞中異位表達miR-200或ZEB1基因敲除，同樣抑製肌成纖維細胞的分化。

研究者發現在TCGA數據集中的一組CRC患者中，miR-200和肌成纖維細胞標誌物之間存在強烈的負相關。在體內實驗中，研究者通過將上皮或間充質CRC細胞與成纖維細胞共同注射，並分析肌成纖維細胞表型的基質標記。與間葉性腫瘤相比，上皮性腫瘤的成纖維細胞表達更多的miR-200，表達更少的ACTA和FN。

總體而言，本研究揭示了CMS4腫瘤中肌成纖維細胞間質積聚的機製，主要是成纖維細胞中的miR-200/ZEB1軸，以及腫瘤細胞來源的EVS對其調節。CRC的EMT狀態決定成纖維細胞表型的證明是理解不同成纖維細胞表型如何在腫瘤中存在的關鍵環節。本研究為最近發表的實體癌間質異質性的觀察提供了機製上的見解。更好地理解這一概念將使預後基質生物標誌物的開發和調節CAF表型的能力獲得治療優勢。

參考文獻

Rahul Bhome et al. Epithelial to mesenchymal transition influences fibroblast phenotype in colorectal cancer by altering miR-200 levels in extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 2022 May;11(5):e12226. doi: 10.1002/jev2.12226.