在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員發現了一種對胰腺腫瘤的起始至關重要的分子通路。該機製也可能導致這種疾病對化療的高度抵抗性及其轉移傾向。他們發現胰腺腫瘤起始細胞必須首先通過構建它們自身的腫瘤促進微環境來克服局部的“隔離壓力(isolation stress)”，然後招募周圍的細胞進入這種微環境中。通過靶向這種腫瘤起始通路，新的治療方法可能能夠限製胰腺癌的進展、複發和擴散。相關研究結果於2023年1月16日在線發表在Nature Cell Biology期刊上，論文標題為“Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation”。

        胰腺癌是最致命的癌症之一，眾所周知對治療有抵抗性。幾乎所有的患者都會經曆癌症複發或轉移。

        在腫瘤形成的早期階段，癌細胞(那些具有致癌突變的癌細胞)經曆了與其他細胞和胞外基質---一種包裹和支持所有細胞的大分子網絡---的附著力的喪失。這種隔離導致了局部的氧氣和營養物的缺乏。大多數細胞不能在這種隔離壓力下存活，但有一組細胞可以。

        腫瘤起始細胞(tumor-initiating cell, TIC)在腫瘤的形成、複發和轉移擴散中起著重要作用。它們與其他癌細胞的不同之處在於它們對這些早期的嚴峻微環境的適應力。就像沙漠中的仙人掌，它們可以適應惡劣的環境，為腫瘤的進一步進展創造條件。

        論文通訊作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院病理學係副主任David Cheresh博士說，“我們的目標是了解這些腫瘤起始細胞有什麼特殊屬性，以及我們是否可以通過破壞它們來控製癌症的生長和擴散。”

        為了回答這些問題，論文第一作者、Cheresh實驗室博士後研究員Chengsheng Wu博士讓胰腺細胞係承受各種形式的壓力，包括低氧和低糖水平。他隨後確定了哪些細胞能夠適應這些惡劣的條件，並觀察這些細胞中哪些基因和分子遭受修飾。

        這些耐受壓力的腫瘤起始細胞顯示出一種抑製腫瘤的稱為miR-139-5p的微小RNA(microRNA)的水平降低。這反過來導致了細胞表麵上的G蛋白偶聯受體LPAR4的上調。Cheresh說，“LPAR4通常不存在於處於有利環境下的細胞表麵上，但它在惡劣的環境中開啟以幫助細胞生存，這對腫瘤起始細胞特別有利。”

        他們發現，LPAR4的表達促進了新的胞外基質蛋白的產生，使得隔離的癌細胞開始建立自己的腫瘤支持性微環境。這些新的胞外基質特別富含纖連蛋白(fibronectin)，這種蛋白能與鄰近細胞表麵上的稱為整合素(integrin)的跨膜受體結合。一旦這些細胞表麵上的整合素感應到纖連蛋白，它們就開始給這些細胞發出信號，讓它們表達自己的腫瘤起始基因。最終，這些鄰近的細胞被招募到由腫瘤起始細胞鋪設的纖連蛋白基質中，腫瘤開始形成。

        Cheresh說，“我們的研究結果確立了LPAR4在胰腺腫瘤起始中的關鍵作用，以及在其他上皮性癌症(比如肺癌)中的可能作用。它是腫瘤起始細胞能夠克服隔離壓力和建立它們自己的微環境的關鍵，而腫瘤可以在這種微環境中形成。”

        但是這些作者說，隔離壓力並不是觸發這種信號通路的唯一方式。化療藥物也能夠讓癌細胞處於壓力之下。事實上，Cheresh團隊發現，用標準的化療藥物處理體外培養的腫瘤細胞和小鼠體內的胰腺腫瘤也導致LPAR4的上調。他們說，這可能解釋了這類腫瘤細胞如何能夠產生壓力耐受性和化療藥物抵抗抗性。

        進一步的實驗還顯示，使用整合素拮抗劑來阻斷細胞利用纖連蛋白基質的能力，可以逆轉LPAR4表達的壓力耐受性優勢。因此，這些作者建議靶向LPAR4通路或破壞纖連蛋白/整合素相互作用可能有效防止胰腺腫瘤的生長、擴散和耐藥性。

        Cheresh說，“我們可以認為腫瘤起始細胞處於一種短暫的狀態，可以被不同的壓力源誘導，因此我們的臨床目標將是防止致癌細胞進入這種狀態。如今我們確定了這種通路，我們可以評估所有不同的幹預方式。”

        這些作者提出，靶向這一通路的新藥可能作為一種預防措施用於高風險的患者，或者在轉移可能性高的癌症病例中防止新腫瘤的形成。他們說，將這種新藥與現有的對成熟腫瘤細胞施加壓力的化療藥物組合使用也可能減輕耐藥性的影響，使癌症治療更加有效。Cheresh說，“治療癌症可能感覺有點像打地鼠，但如果我們有兩到三把錘子，而且我們知道下一步地鼠會在哪裏冒出來，我們就能獲得勝利。”

        參考資料：

        Chengsheng Wu et al. Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation. Nature Cell Biology, 2023, doi:10.1038/s41556-022-01055-y.