腸道 是體內最大的消化吸收器官和外周免疫器官，主要包括腸上皮和固有層兩部分。腸上皮的所有成熟細胞均由位於隱窩底部的腸道幹細胞產生，這些幹細胞具有自我更新和分化能力。腸道幹細胞作為腸道上皮的種子細胞，對於整個腸道上皮的更新和穩態維持至關重要。

範祖森課題組最近鑒定發現腸道上皮細胞新亞群Tuft2細胞具有抵抗病原體感染的作用，參與腸道黏膜穩態的維持 (Immunity, 2022) 。前期發現了長鏈非編碼RNA lncGata6 調控腸道幹細胞的自我更新 (Nature Cell Biology, 2018) 。發現腸道駐留ILC2 細胞分泌IL-13介導腸道幹細胞高表達circPan3促進其再生能力 (Nature Immunity, 2019) 。還發現腸道神經細胞分泌的5-HT激活PGD2+巨噬細胞，使其產生PGE2繼而激活Wnt信號通路促進腸道幹細胞的幹性 (Cell Research, 2022) 。並發現腸道神經細胞分泌的5-HT還能夠激活腸癌幹細胞的幹性和腸癌發生，阻斷5-HT信號顯著抑製腸癌的發生和轉移 (Neuron, 2022) 。

近日，中國科學院生物物理研究所 範祖森 課題組在 The EMBO Journal 期刊發表了題為： Noncoding RNA circBtnl1 suppresses self-renewal of intestinal stem cells via disruption of Atf4 mRNA stability 的研究論文。

該研究揭示了 在腸道幹細胞高表達的環狀RNA-circBtnl1在穩態情況下抑製腸道幹細胞的自我更新，並通過調控Atf4/Sox9信號調節幹性維持的分子機製。

在該研究中，研究團隊發現circBtnl1敲低能夠促進腸道幹細胞的增殖和類器官的生長。我們構建了circBtnl1敲除小鼠，發現circBtnl1缺失後小鼠腸道隱窩和腸絨毛明顯增多，腸道幹細胞的數目也顯著增多。同時，circBtnl1敲除後並不影響其母基因Btnl1的mRNA和蛋白水平的表達，表明circBtnl1通過一種不依賴於Btnl1 mRNA和蛋白的方式調節腸道幹細胞的自我更新能力。在穩態情況下，circBtnl1和RNA解旋酶Ddx3y競爭性結合轉錄因子Atf4的mRNA，進而抑製Atf4 mRNA的穩定性，繼而抑製幹性因子Sox9的轉錄表達，抑製腸道幹細胞的再生能力，首次揭示circBtnl1對腸道穩態的負性調節作用。

總之，該研究揭示了非編碼RNA circBtnl1負向調控腸道幹細胞自我更新的新機製，發現了Atf4/Sox9信號參與幹性穩態維持的新功能，為解析腸道幹細胞的穩態調控機製提供了新視角。

中國科學院生物物理研究所範祖森研究員、田勇研究員和鄭州大學朱平平研究員為論文共同通訊作者，中國科學院生物物理研究所助理研究員郭暉和博士研究生張嘉航為並列第一作者。該研究得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金和中科院先導專項等經費支持。