在多種組織中，幹細胞/祖細胞的轉化與腫瘤的發生有關，但在胃中，幹細胞很難定位。

2023年2月3日，福建醫科大學黃昌明及美國哥倫比亞大學闕建文共同通訊在Gastroenterology在線發表題為“SOX9 modulates the transformation of gastric stem cells through biased symmetric cell division”的研究論文，該研究表明SOX9通過偏向對稱細胞分裂調節胃幹細胞的轉化。致癌性損傷導致小鼠胃中SOX9+祖細胞的擴增。遺傳譜係追蹤和類器官培養研究表明，SOX9+胃上皮細胞與SOX2+祖細胞重疊，包括能夠自我更新和分化產生所有胃上皮細胞的幹細胞。在小鼠模型中，SOX9+SOX2+細胞的致癌靶向導致侵襲性胃癌，該模型結合了Cre-loxp和Flippase-Frt基因重組係統。Sox9缺失會阻礙胃前體細胞的擴張，並阻斷Kras激活後的瘤變。

雖然在不對稱分裂占優勢的情況下，Sox9對於維持組織穩態不是必需的，但在Kras激活的背景下，Sox9的缺失會導致對稱細胞分裂的減少，並有效地減弱幹細胞/祖細胞的Kras依賴的擴張。同樣，胃癌類器官中Sox9缺失會減少對稱細胞分裂、類器官數量和類器官大小。在胃癌患者中，高水平的SOX9與複發和不良預後相關。SOX9標記胃幹細胞並調節偏向對稱細胞分裂，這似乎是胃幹細胞惡性轉化所必需的。

胃癌(GC)是全球第五大最常診斷的癌症和第三大癌症死亡原因。盡管出現了新的手術技術和化療和免疫治療的不斷進步，晚期胃癌的治療仍然不盡人意。在多個組織中，幹細胞/祖細胞的轉化與腫瘤的發生有關。在腸道中，Lgr5+細胞中腺瘤性大腸息肉病(APC)的缺失導致幹細胞相對快速擴張，發育不良並最終導致腺癌。此外，作者發現轉錄因子Sox2的過表達促進了食管基底幹細胞的惡性轉化。相比之下，目前還不清楚將癌基因專門針對幹細胞是否會導致胃部的侵襲性癌症。由於缺乏胃幹細胞的精確靶向，小鼠模型一直受到限製，這些細胞轉化的細胞和分子機製仍然未知。

胃上皮細胞由峽部的幹細胞維持，它們向腺體的頂部和底部雙向地提供子代。在體中，胃峽部位於胃坑下方，在腺體的上三分之一處，而在胃竇峽部幹細胞位於腺基附近。這些罕見的幹細胞由幾種蛋白質標記，包括Mist1, Stmn1, Villin1, Bmi1, Lqgap3和eR1，在胃竇中也由Cck2r, Aqp5和Lgr5標記。轉錄因子Sox2在體竇峽部上皮細胞中均有表達。使用Sox2-CreERT小鼠係的譜係標記研究證明了所有胃係的追蹤，因此與胃幹細胞重疊。

Sox2和其他標誌物對幹細胞的特異性尚不清楚，峽部還含有缺乏自我更新的未成熟細胞，被認為是譜係性祖細胞。幹細胞既有對稱分裂也有不對稱分裂。在穩態過程中，不對稱的細胞分裂往往占主導地位，產生分化的子細胞和幹細胞的副本。相比之下，增加的對稱分裂已被證明可以促進癌症幹細胞群的擴張，從而驅動惡性擴張。有趣的是，在人類GC標本中，SOX2+細胞的數量減少了，這表明由其他幹細胞蛋白標記的癌症前體可能在腫瘤發生中發揮作用。

SOX9是腸道發育的關鍵調節因子，特別是Paneth細胞的分化。SOX9也參與腫瘤發生和癌症進展。SOX9蛋白水平的升高已在多個組織形成的惡性腫瘤中檢測到，包括乳腺、大腦和胃-食管交界處。SOX9過表達增強腫瘤發生並促進癌症轉移。在腸道中，Sox9在地峽區(+4至+7隱窩位置)表達，使用Sox2-CreERT小鼠的譜係追蹤研究證實，Sox9標記腸道幹細胞，在穩態和照射後均觀察到廣泛的譜係追蹤。

Sox9水平的升高抑製腸道分化並促進結直腸癌。SOX9在人類胃樣本的頸部/峽部和胃竇中被檢測到，在發生癌前腸化生的胃組織中，SOX9的水平升高。盡管這些研究表明SOX9與胃癌進展相關，但該轉錄因子是否參與體內組織維持和腫瘤發生仍在很大程度上未知。

該研究使用譜係追蹤和類器官培養研究證明Sox9+胃上皮細胞作為幹細胞，能夠自我更新並分化為所有胃細胞類型。在小鼠模型中，Sox9+細胞的致癌靶向導致了高侵襲性GCs。Sox9缺失阻礙了胃祖細胞的擴張，並阻止了Kras激活後的瘤變。進一步的分析表明，Sox9缺失促進了小鼠模型和人類GC類器官的不對稱細胞分裂。重要的是，該研究發現高水平的SOX9也與GC患者的複發和不良預後有關。

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https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)00109-9/fulltext