對於慢性乙型肝炎（CHB）患者，肝纖維化是肝硬化發展的必經階段，但通過有效的抗病毒治療、長期抑製乙肝病毒（HBV）複製，可減輕或者逆轉肝纖維化，預防肝硬化的發生。HBV耐藥變異是采用核苷（酸）類似物（NA）進行長期抗病毒治療過程中無法避免的問題。如何應對HBV耐藥變異？在近期召開的第二屆肝硬化論壇上，肝病學專家通過對1例嚴重肝纖維化、拉米夫定（LAM）耐藥患者抗病毒治療經過的分析與討論，以期達到增強臨床醫師應用抗病毒藥物能力的目的。

病曆簡介

　　患者男性，58歲，1994年3月體檢中發現乙肝表麵抗原（HBsAg）陽性，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常。未治療。

　　1998年11月體檢發現肝功能異常，乙肝e抗原（HBeAg）陽性，HBV DNA為4.2×106 copies/ml，ALT為99 IU/L。B超檢查顯示，肝光點增粗，肝包膜表麵欠光滑。肝纖維化評分為5分，炎症評分為11分。提示患者存在嚴重肝纖維化。

　　患者開始接受LAM（100 mg/d）抗病毒治療。4周後，HBV DNA為4.0×105 copies/ml，ALT為88 IU/L。12周後，HBV DNA降至3.3×103 copies/ml，ALT為69 IU/L。24周後，HBV DNA降至7.2×102 copies/ml，ALT為58 IU/L。 治療至第3年，HBV DNA<300 copies/ml，HBeAg血清學轉換，肝功能恢複正常。治療至第5年，HBV DNA<300 copies/ml。

　　但治療至第7年，患者HBV DNA升至8.6×104 copies/ml，ALT也升至72 IU/L，HBeAg陽性。檢測發現患者發生YMDD變異。

耐藥變異：換用其他NA，還是加用阿德福韋酯？

　　抗病毒治療至第7年，患者血清HBV DNA和ALT均升高， HBeAg陽性，發生YMDD變異。

　　此時如何調整該患者的抗病毒治療方案？是停用LAM換用其他NA，還是加用與LAM無相同耐藥變異位點的NA？

　　2009年的美國肝病研究學會指南推薦，對於LAM耐藥患者，加用阿德福韋酯（ADV，Ⅱ-2）；或加用替諾福韋（Ⅲ）；或換用恩替卡韋（ETV，Ⅱ-2），但換用ETV並非理想選擇，隨著時間的延長，ETV耐藥風險增加（Ⅱ-2）。

　　2009年的歐洲肝髒研究學會指南推薦，對於LAM耐藥患者，加用替諾福韋[如無替諾福韋，加用ADV（B1）]。

　　2008年的亞太肝髒研究學會指南推薦，對於LAM耐藥患者，首選加用ADV（Ⅰ），或改用ETV（Ⅰ）。

　　我國2010年版指南推薦，對於LAM耐藥患者，推薦加用ADV進行聯合治療。

　　因此，在該患者發生LAM耐藥變異後，將其抗病毒治療方案調整為加用ADV（10 mg/d）的聯合治療。

LAM耐藥挽救治療：加用ADV優於換用ETV

　　研究證實，對於LAM耐藥，加用ADV優於換用其他NA。韓國學者於2010年發表的頭對頭研究顯示，在發生LAM耐藥後，加用ADV組（36例）在抑製HBV DNA複製方麵顯著優於換用ETV組（24例），治療6個月後，兩組HBV DNA檢測不到（<300 copies/ml）率分別為68.6%對33.3%（P=0.003）。此外，加用ADV組的累計HBeAg血清學轉換率也顯著高於換用ETV組（P=0.022，圖1）。

　　在新的耐藥變異發生方麵，ADV組顯著優於ETV組，挽救治療24個月後，ETV組有6例（25.0%）患者發生新的耐藥變異，而加用ADV組未發生新的耐藥變異（P<0.01，圖2）。

　　針對該患者的LAM耐藥變異，將挽救治療方案調整為加用ADV（10 mg/d）。加用ADV 4周後，患者血清HBV DNA降至6.6×102 copies/ml，ALT恢複正常，為38 IU/L，HBeAg陽性。8周後，患者HBV DNA檢測不出（<300 copies/ml），ALT為36 IU/L，HBeAg仍陽性。

長期有效抗病毒治療 可逆轉肝纖維化病變

　　有研究表明，CHB肝纖維化患者在接受抗病毒治療、HBV DNA複製得到長期有效控製後，肝纖維化是部分可逆的，有的甚至可以獲得完全逆轉。

　　在4006研究中，39例重度肝纖維化[伊沙克（Ishak）評分≥4分）CHB患者接受LAM治療10年，16例在隨訪期末接受第2次肝活檢。活檢顯示，12例（75%）患者肝纖維化組織學評分明顯改善，其中3例纖維化完全逆轉，評分由基線時的5分降為0分（圖3）。

　　美國學者報告，CHB肝纖維化患者接受LAM治療3年，肝纖維化嚴重程度顯著改善（圖4）。

　　該患者在接受抗病毒治療10年後，HBV DNA 檢測不到，發生HBeAg血清學轉換。肝功能正常。B超檢查顯示，肝包膜光滑，回聲粗亮，肝內光點分布均勻。肝纖維化評分為0分，炎症評分為2分。提示患者肝纖維化完全逆轉。[5040401]

■ 問與答

問：肝硬化與肝纖維化的演變標誌是什麼？是假小葉形成嗎？

答: 病理學檢查是肝硬化的一個診斷手段，假小葉形成是病理學診斷肝硬化的標誌。但在臨床上，肝硬化診斷是一個綜合性診斷，臨床醫師應根據病因、肝功能、症狀及病理學檢查結果來進行綜合判斷。

問：有的患者在抗病毒治療過程中，病毒學、生化學應答都很好，但B超複查卻發現脾髒增大，為什麼？

答：CHB是一個長期的慢性疾病過程。對於病程長或年齡較大的患者，雖然臨床診斷為CHB，但如果對其進行肝組織學檢查，往往發現有些患者的肝纖維化已超過F4級。對這些患者進行影像學檢查，可能會有脾髒增厚或腫大現象。提示這些患者雖然對抗病毒治療應答良好，但仍存在較為明顯的肝纖維化。

問：有些肝硬化患者在開始接受抗病毒治療後會出現肝功能波動，甚至肝病加重，如何處理？肝硬化患者開始抗病毒治療的時機是什麼？

答：首先應分析患者肝功能指標波動的原因，其次要加強保肝治療，還要觀察是否由抗病毒療效不佳所致，考慮是否需要加藥。關於用藥時機，各指南均強調，隻要檢測到HBV DNA，就應進行抗病毒治療。

問：對於乙肝肝硬化合並晚期肝癌患者，是否有必要進行抗病毒治療?

答：需要對患者進行評估，如果患者生存期>6個月，且可以接受介入治療，隻要HBsAg陽性，就要進行抗病毒治療。

■ 相關鏈接

　　CHB需要長期治療，這就需要兼顧藥物的療效和安全性。在現有的幾種NA中，LAM是唯一具有10年臨床應用經驗的藥物，證實LAM能安全地應用於一些高風險患者（如妊娠婦女、兒童、失代償肝硬化患者等）。此外，LAM與ADV聯合治療的安全性也得到了廣泛驗證。而其他幾種NA尚缺乏長期的臨床驗證數據。