徐瑞華：2014年結直腸癌研究進展

2014 年，恰逢美國臨床腫瘤學會（ASCO） 成立50 周年，在過去的50 年裏，結直腸癌（CRC）在早期診斷、預防和治療方麵都顯現出實質性的進展，自1975年以來，美國結直腸癌患者的5 年生存（OS）率從50%上升至66 %。50年的進步不是一蹴而就的，這些成績都是由每一年的點滴進步逐漸彙集而成。2014 年在CRC診治方麵的重要的進展如下。

CRC 的靶向治療

貝伐珠單抗與西妥昔單抗在CRC靶向治療中的應用

貝伐珠單抗和西妥昔單抗都可聯合伊立替康＋5-氟尿嘧啶（5-Fu）＋ 亞葉酸（FOLFIRI 方案）或奧沙利鉑＋5-Fu＋亞葉酸（mFOLFOX6方案），作為晚期結直腸癌（mCRC）患者的一線治療方案。兩種靶向藥物孰優孰劣一直是爭執不下的問題。

2013年ASCO年會首次公布了FIRE-3研究的結果，該研究作為首項“ 頭對頭”比較西妥昔單抗或貝伐珠珠單抗聯合FOLFIRI 方案一線治療KRAS 野生型mCRC 患者療效的隨機對照Ⅲ期臨床研究，結果顯示，盡管主要研究終點無進展生存（PFS）在兩組沒有統計學差異，但是次要研究終點OS在西妥昔單抗組有3.7個月的生存優勢。該結果公布後備受爭議，3.7個月的生存優勢很難得到合理的解釋。

CALGB 80405研究是第1項在KRAS野生型mCRC初治患者中，以OS為主要研究終點，頭對頭比較“ 化療＋ 西妥昔單抗”與“化療＋貝伐珠單抗”的Ⅲ期臨床研究。該結果作為2014 年結直腸癌領域唯一入圍ASCO 全體大會報告的研究，當屬該年度結直腸癌領域最受矚目的研究。在2014年ASCO年會報告的是第11次中期分析結果，貝伐珠單抗組和西妥昔單抗組的OS 分別為29.0 個月和29.9 個月；PFS 分別為10.8 個月和10.4 個月。

總體來說，這是一個陰性結果，即統計學上不能拒絕化療＋西妥昔單抗的療效等於化療＋貝伐珠單抗的假設。進一步亞組分析顯示，化療方案為FOLFOX時，貝伐珠單抗組的OS為26.9個月，西妥昔單抗組為30.1 個月（HR=0.9，P =0.09）；化療方案為FOLFIRI 時，貝伐珠單抗組的OS為33.4個月，西妥昔單抗組為28.9 個月（HR=1.2，P =0.28）。鑒於該結果為亞組分析，我們還不能基於該結果來判斷化療方案與靶向藥物的最佳配伍問題。

隨後，在2014年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，更新了CALGB 80405研究的RAS 基因狀態數據。研究結果提示，所有mCRC 患者在確診時均應檢測RAS 基因狀態，西妥昔單抗應該用在全RAS 野生型的患者中。

靶向藥物的其他進展

PRIME研究發現，在KRAS野生型mCRC患者的一線治療中，帕尼單抗聯合FOLFOX4方案相比於單純化療可提高PFS期。美國食品藥品管理局（FDA）因此批準了帕尼單抗聯合FOLFOX方案用於一線治療mCRC。

New EPOC研究結果顯示，對於可手術切除或潛在可手術切除的CRC肝轉移患者在圍手術期化療基礎上增加西妥昔單抗並未改善患者的生存。

RAS 基因檢測

2014 年，結直腸癌的另一重要進展是確定了RAS 基因檢測的重要性。除了傳統的KRAS基因（2號外顯子的第12和13號密碼子）以外，還存在新的RAS基因突變，包括KRAS基因3號和4號外顯子的突變和NRAS基因第2、3、4號外顯子的突變。2014年ASCO年會公布的幾項研究中的RAS突變狀態，結果顯示，在KRAS野生型的患者中，有14.7%~26.3%的患者合並其他RAS突變。而且，在RAS基因突變的患者中，化療基礎上聯合抗EGFR單克隆抗體並沒有延長生存，真正從抗EGFR單克隆抗體治療中獲益的是全RAS野生型的患者。

基於以上結果，建議mCRC 患者應檢測RAS狀態，抗EGFR抗體的應用嚴格局限於RAS基因野生型的患者。

維持治療

近幾年，維持治療在晚期腸癌中備受關注。討論的熱點集中在維持治療是否能夠延長生存、采用什麼樣的方案進行維持比較合理。2014年ASCO會議上報道了兩項維持治療的結果，即CAIRO3研究和AIO0207研究。

CAIRO3 研究是一項對於轉移性結直腸癌患者，接受6周期卡培他濱＋奧沙利鉑＋貝伐珠單抗（CAPOX-B）的誘導治療穩定或穩定以上的患者，給予卡培他濱＋ 貝伐珠單抗維持治療與觀察之間療效的Ⅲ期研究。結果顯示5-Fu＋貝伐珠單抗，或者單獨使用貝伐珠單抗維持治療均較觀察組延長TFS，但是維持治療對OS沒有影響。

直腸癌新輔助治療

直腸癌的主要治療方法在過去的50年裏日趨成熟，對於局部進展期直腸癌（cT3，N0 或cTany，N1~2），美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦卡培他濱或5-Fu可作為術前放化療的選擇。

那麼，在此基礎上增加奧沙利鉑能否增強療效? 2014 年ASCO 年會上公布了幾項關於額外增加奧沙利鉑能否改善直腸癌新輔助放療療效的研究。NASBP R-04 研究的結果已在2014ASCO 胃腸道腫瘤研討會（GI）上進行了口頭彙報並已被納入指南。同年，ASCO會議上公布了最終結果，卡培他濱與持續靜注5-Fu在安全性和療效方麵均類似，但奧沙利鉑並沒有改善患者的局部控製率、無病生存率（DFS）或OS。來自德國的PETACC-6研究將5-Fu替換為卡培他濱，共納入1094例患者，中位隨訪31個月，3年DFS 率分別為74.5% 和73.9%（HR=1.036，P =0.781）；中期結果顯示，在卡培他濱方案基礎上，額外增加奧沙利鉑並不能帶來DFS 的獲益。來自德國的CAO/ARO/AIO-04 研究結果提示奧沙利鉑聯合5-Fu 的新輔助放化療＋ 輔助化療方案安全可行，並顯著提高了DFS。

在探討奧沙利鉑對局部直腸癌圍手術期應用的Ⅲ期研究裏，CAO/ARO/AIO-04 研究是唯一有陽性結果的試驗，奧沙利鉑組能夠獲得顯著的DFS 獲益。其中一種解釋是CAO/ARO/AIO-04研究的生存獲益是因為其在術後輔助化療中也添加了奧沙利鉑，但同樣在輔助化療中添加了奧沙利鉑的PETACC-6研究中期結果並沒有得到相同結論，還需要等待最終結果給出進一步答案。根據目前的研究結果，在直腸癌術前新輔助放化療中，仍然不推薦在5-Fu和卡培他濱基礎上增加奧沙利鉑。

徐瑞華：醫學博士，教授、主任醫師、博士生導師。中山大學腫瘤防治中心主任。

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