病例介紹

患者男性，51歲，因“間斷肝區不適、尿黃5年，加重伴腹痛5天”入院。

現病史患者5年前開始出現間斷肝區不適，尿黃，5天前飲酒後午夜出現持續性上腹部脹痛，尿黃，大便陶土色，未應用藥物治療，後腹痛自行緩解。4天前出現惡心、嘔吐1次，為胃內容物，腹瀉4次，稀便，陶土色，伴右上腹痛。3天前生化檢查示丙氨酸氨基轉移酶(ALT)856U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)431U/L，γ穀氨酰轉肽酶(GGT)997U/L，堿性磷酸酶(ALP)220U/L，總膽紅素(TBIL)92.5μmol/L，直接膽紅素(DBIL)32.2μmol/L，腹部CT：膽囊炎、膽囊結石、脂肪肝。遂入院。患者自發病以來乏力、納差，睡眠可，近1年控製飲食後體重下降約5kg。

既往史20年前甲型病毒性肝炎，治愈；脂肪肝15年，膽結石5年，高血壓1年，糖尿病1年，飲酒17年，折合乙醇約188.8克/天；2個月前在歐洲食用過生魚片，1個月前食用過海鮮。

入院查體體溫36.2℃，心率84次/分，呼吸頻率22次/分，血壓138/114mmHg。

患者神清，精神可，皮膚鞏膜黃染，未見蜘蛛痣、肝掌，心肺未聞及異常，腹平軟，右上腹壓痛，墨菲(Murphy)征陽性，肝髒肋下及劍突下未及，脾髒肋下未及，腸鳴音正常，雙下肢無可凹性水腫。

診治臨床思維過程

Step1 首先考慮的診斷與鑒別診斷

該患者為中年男性，慢性病程，急性加重。以上腹不適、尿黃、腹痛為主要臨床表現，大便呈陶土樣，查體右上腹壓痛，墨菲(Murphy)征陽性，生化提示轉氨酶、膽管酶、膽紅素升高。既往有膽囊結石病史，首先考慮梗阻性黃疸伴膽源性肝損害。

患者2個月前在歐洲食用過生魚，1個月前食用過海鮮，此次轉氨酶升高伴黃疸，尚需考慮急性病毒性肝炎可能。患者GGT、ALP、膽紅素明顯升高，需注意排除自身免疫性肝病(AIH)，例如原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)等。同時患者ALT亦出現升高，需注意是否可能合並AIH。

患者有長期大量飲酒史，飲酒17年，折合乙醇188.8克/天，應考慮酒精性肝炎診斷，但患者ALT及GGT等升高程度與酒精性肝炎不符，尚需查找其他原因。

Step2：根據入院後輔助檢查，排除AIH和膽結石梗阻

入院後查生化：ALT381U/L，AST249U/L，GGT823U/L，ALP176U/L，TBIL96.5μmol/L，DBIL48.1μmol/L；IgG19.8G/L。血常規、電解質、便常規正常，尿常規：葡萄糖(++)，膽紅素(++)，餘正常。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖原(CA)199均正常。胸片、心電圖、超聲心動未見明顯異常。腹部B超：脂肪肝，膽囊增大，膽汁淤積，膽囊結石；肝髒彈性：8.0kPa;HAV-IgM(-)、HBsAg(-)、抗-HCV(-)、HEV-IgG(-)、HEV-IgM(-)、EB病毒(EBV)(-)和巨細胞病毒(CMV)(-)。

免疫相關指標：IgA2.72g/L、IgG18.4g/L，IgM0.784g/L;抗核抗體(-)、抗平滑肌抗體(-)、線粒體抗體IgGM2(-)、線粒體抗體IgGM4(-)、線粒體抗體IgGM9(-)、抗胃壁細胞抗體(-)、抗肝腎微粒體抗體(LKM)測定(-)、抗可溶性肝抗原/肝-胰抗原抗體(-)、抗肝細胞溶質抗原抗體(-)、Sm(-)、RNP(-)、SSA(-)、SSB(-)和抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)(-)。

入院後初步檢查提示病毒性肝炎相關指標均陰性，故急性病毒性肝炎可以排除；免疫相關指標均陰性，故AIH可暫排除。

入院後腹部B超提示膽囊增大、膽汁淤積，膽囊結石，未見明確膽道梗阻。推測膽囊結石掉落造成一過性膽道梗阻，引起患者腹痛、陶土樣大便伴膽管酶及膽紅素升高，後結石自行排出，以致患者腹痛緩解。遂加用多烯磷脂酰膽堿、複方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、還原性穀胱甘肽、熊去氧膽酸、茴三硫等保肝降酶利膽退黃治療。動態監測肝功能提示轉氨酶較前下降，但膽管酶及膽紅素無明顯下降。患者上腹不適症狀仍持續存在。

Step3：根據腹部CT等影像學檢查，考慮IgG4相關疾病診斷

考慮患者治療效果及臨床轉歸與膽結石梗阻所致肝損害不符。遂進一步行腹部CT檢查。

腹部增強CT(圖1)示胰腺彌漫增大，胰周滲出，考慮胰腺炎，膽總管胰腺段管壁增厚，其上方肝內外膽管擴張，腹腔多發腫大淋巴結。核磁共振胰膽管成像(MRCP，圖2)示膽總管胰腺段局部顯影中斷，近段膽管擴張。胰尾信號不均勻，胰管輕度擴張，肝門胰頭周圍、胃底周圍及脾門處多發腫大淋巴結。查血清IgG41540.0mg/dl。結合患者臨床及影像學表現，考慮IgG4相關疾病可能性大。

為進一步明確診斷及解除膽道梗阻，行內鏡下逆行胰膽管造影術(ERCP)，示胰管粗細不均，膽總管中下段(胰腺段)向心性狹窄，長約1.5cm，內壁光滑，用7F膽道擴張導管擴張狹窄段，後放置8.5F×7cm膽道塑料支架。

術後10天查生化：ALT40U/L，AST37U/L，GGT175U/L，ALP135U/L，TBIL52.4μmol/L，DBIL27μmol/L；患者肝功能明顯好轉，暫不接受激素治療，要求出院。

Step4：複查MRCP提示，患者病變較前加重，加用激素治療

患者出院後繼續口服甘草酸二銨、熊去氧膽酸、茴三硫。出院20天後當地醫院行腹腔鏡下膽囊切除術。出院5個月後為取出膽道支架再次入院。

複查MRCP：與5個月前比較，膽管支架置入術後，膽總管通暢，因支架所致管壁觀察不清。胰腺信號不均勻，被膜增厚，胰管輕度不規則擴張，胰尾周圍炎症，上述改變較前加重。

生化：ALT97U/L，AST78U/L，GGT329U/L，ALP266U/L，TBIL30.1μmol/L，DBIL10.2μmol/L；IgG41950mg/dl。

肝髒穿刺活檢病理，光鏡所見：肝細胞較彌漫性水樣變性，區域性氣球樣變，中度肝細胞脂肪變性，散在點灶狀壞死，凋亡小體易見；肝竇內可見分葉核白細胞及嗜酸性粒細胞;彙管區明顯擴大，纖維組織增生，大量炎細胞浸潤，輕度界麵炎。

病理診斷：慢性酒精性肝炎，病變程度相當於G2S1-2。免疫組化：IgG4(-)；mum-1(-);CK7/CK19示：膽管未發現明顯異常。

患者在接受膽道支架置入術後，雖經保肝利膽治療，GGT及ALP仍明顯增高，且胰腺影像學改變較前加重，考慮IgG4相關疾病，胰腺及膽總管胰腺段受累，肝穿病理提示肝髒尚未受累。遂取出膽道支架，並加用潑尼鬆龍40mg，qd口服。12天後查ALT36U/L，AST22U/L，GGT95U/L，ALP121U/L，TBIL26.3μmol/L，DBIL10.4μmol/L;IgG41710mg/dl。

患者出院後繼續口服潑尼鬆龍並逐漸減量。半年後複診，無不適症狀，ALT18U/L，AST15U/L，GGT21U/L，ALP56U/L，TBIL37.4μmol/l，DBIL11.6μmol/l;IgG4287.0mg/dl。

診療體會

IgG4相關疾病(IgG4-RD)是一類新定義的可引起多器官纖維化的全身性炎性疾病，以彌漫性或局灶性器官腫大為主要臨床表現，伴或不伴血清IgG4水平升高，典型組織學特征為淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎及IgG4陽性漿細胞增多。IgG4-RD可累及幾乎所有器官，最常見的部位包括涎腺、胰腺、膽道、後腹膜及甲狀腺，各器官病變可同時或相繼出現，我國以胰腺、涎腺及膽道病變為主，多為多器官受累。此病好發於50歲以上的男性，起病隱匿，臨床表現取決於疾病活動程度和累及器官，主要為局部壓迫症狀和相應器官功能障礙；血清IgG4水平升高可見於60%的患者，且與受累器官數目呈正相關。大部分患者早期應用激素治療有效，停藥後易複發。

根據2011年日本研究組IgG4相關疾病診斷流程(圖3)，本例患者存在胰腺彌漫腫大，血清IgG4水平升高，但胰腺活檢困難，肝組織未見IgG4陽性漿細胞浸潤，疑診IgG4相關疾病，需進一步套用器官特異性診斷標準。

圖3 IgG4相關疾病診斷流程圖（2011日本研究組）

患者主要受累器官為胰腺及膽總管胰腺段。根據國際胰腺病協會2010年自身免疫性胰腺炎(AIP)診斷標準國際共識，IgG4相關AIP診斷標準為：①胰腺實質影像(CT、MRI)：彌漫性增大伴延遲增強(1級)，節段/局灶性增大伴延遲增強(2級)；②胰管影像[內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、磁共振胰膽管造影(MRCP)]：不伴遠端擴張的長段或多發主胰管狹窄(1級)，不伴遠端擴張的節段性/局灶性主胰管狹窄(2級)；③血清IgG4：大於2倍正常上限(1級)，1~2倍正常上限(2級)；④其他器官受累(包括臨床或組織學)；⑤胰腺組織學：至少3條典型表現(1級)，任意2條典型表現(2級)；⑥激素療效：胰腺/胰腺外病變的影像表現在2周內緩解或消退。有1級影像學標準，加任意1條非影像學標準即可確診IgG4相關AIP。本例患者腹部CT及MRCP均提示胰腺彌漫性增大，ERCP提示胰管粗細不均，血清IgG4大於2倍正常上限，同時存在膽總管受累。故IgG4相關AIP診斷明確。

對於合並AIP或其他IgG4-RD的患者，如有硬化性膽管炎影像學表現：膽管造影可見局灶性或多發性膽管狹窄，超聲內鏡檢查可見彌漫性、對稱性膽管壁環形增厚，其內外壁光滑且回聲均勻，同時非狹窄節段(近端擴張膽管或膽管造影無異常節段)膽管壁也有增厚(大於0.8mm)，及血清IgG4升高，即可診斷IgG4相關硬化性膽管炎。

本例患者腹部CT及MRCP均提示膽總管胰腺段狹窄，ERCP提示膽總管中下段(胰腺段)向心性狹窄，內壁光滑，結合患者胰腺表現及IgG4升高，IgG4相關硬化性膽管炎的診斷明確。

糖皮質激素對IgG4相關疾病有十分良好的治療效果，患者加用激素後，轉氨酶、膽管酶、膽紅素恢複正常，IgG4水平明顯降低，也驗證了IgG4相關疾病的診斷。

IgG4相關疾病可以累及全身多個係統，臨床表現複雜多樣，缺乏特異性，臨床工作中易忽視此種疾病的存在，導致誤診誤治，尤其是IgG4相關自身免疫性胰腺炎，其臨床表現與胰腺癌有著諸多相似的臨床特征，胰腺癌常需要外科手術治療，誤診誤治將導致患者接受不必要的手術，增加患者痛苦。故充分認識IgG4相關疾病有著十分重要的意義。