圖片來源：Serge Bloch

　　很多發現常常讓我感到吃驚。這個領域是開放的，它有點像“西大荒”。

　　自從Rebecca Knickmeyer與她最新的大腦研究項目參與者相識以來，時間已過去了1年。Knickmeyer是美國北卡羅來納大學教堂山分校醫學院神經學家，通過一連串的行為和性格測試，她希望看到30名新生兒如何學會爬行，並成長為具有認知能力的1歲兒童。

　　接下來，如果一切進展順利，當嘈雜的核磁共振對他們的大腦成像時，這些孩子應該睡得很沉穩。“我們希望一切都萬無一失。”Knickmeyer 說，“如果有孩子想要往門外闖，我們很清楚應該做什麼。”

　　局麵待轉

　　Knickmeyer希望從這些兒童檢查中看到其他一些令她興奮的東西，她還希望檢查這些孩子排泄物中的微生物群，即寄居在他們腸道內的一係列細菌、病毒和其他微生物。她的項目（被親切地稱為“便便研究”）屬於神經科學領域一個研究規模較小並日益壯大的分支。神經科學家希望通過相關研究了解寄生在嬰兒腸道內的微生物是否可以改變大腦發育。

　　這項研究啟動的時刻很關鍵。越來越多來自無菌條件下培育動物的數據表明，腸道微生物可以影響動物的行為，並能夠改變大腦生理學和神經化學特征。

　　然而，在人體研究中，相關數據卻極為有限。研究人員已經在腸胃病理學和精神神經疾病學（如焦慮症、抑鬱症、自閉症、精神分裂症和神經退行性疾病）之間建立了聯係，然而這些聯係之間因為缺乏證據而不能被接受。

　　“總體上說，微生物研究中的因果關係問題沒搞清楚的仍然很多。”加州大學聖迭戈分校微生物學家Rob Knight說，“很難說明你看到的與疾病相關聯的微生物是導致疾病的原因還是結果。”這中間有很多引人矚目的問題，比如腸道細菌如何影響大腦機製的線索才剛開始萌芽，目前尚無人了解其在人類發育和健康中有多重要。

　　即便如此，這種現狀也未能阻止膳食補充劑行業內的一些公司宣稱，益生菌（據稱是有助於消化係統的細菌）有助於產生正麵情緒。而那些渴望在神經紊亂領域領先一步的製藥企業也開始在與腸道微生物及其產生的代謝分子等相關領域大量投資。

　　科學家和投資者都希望追根溯源，把問題搞清楚。過去兩年來，馬裏蘭州國家心理衛生研究所（NIMH）已經支持了7個“微生物—腸道—大腦軸線”試點項目，每個項目支持資金達100萬美元。今年，弗吉尼亞州阿靈頓海軍研究辦公室同意在未來幾年投資5200萬美元用於支持腸胃在認知功能和壓力反應中的角色。同時，歐盟也斥資900萬歐元支持一項名為“我的新腸胃”的5年計劃，該計劃的兩個主要目標分別是大腦發育和神經紊亂。

　　最新的研究旨在超越基礎觀察和相互關係分析等問題，為揭開複雜的問題提供初步研究結果。研究人員正在掀開一個廣闊而紛繁複雜的係統的麵紗，在這個係統中，腸道微生物會通過荷爾蒙、免疫分子及其新陳代謝對大腦產生影響。

　　“就眼下來看，各種推理和猜測遠遠超過了切實的數據。”Knickmeyer說，“究竟采用何種方法才是最佳方法？這個問題的答案是開放的，所有的一切都需要探索。”

　　腸胃反應

　　除了極少的個例之外，微生物和大腦之間很少被認為存在聯係。這裏的極少數案例包括病原體穿過血液和大腦的屏障——即防止大腦感染和發炎的細胞“堡壘”。一旦這種情況發生，它們往往會造成強烈的反應：如導致狂犬病的病毒會引發攻擊性、躁動症，甚至會產生恐水症。但數十年來，人體內的大量微生物種類多數依然未被識別，而它們可以對神經生物學產生影響的觀點，更是很難被主流科學界接受。

　　然而，這一局勢正在發生轉變。2000年，加拿大一個名叫沃克頓的城鎮發生了一場洪水，導致該鎮飲用水水源被大腸杆菌和空腸彎曲杆菌汙染，約有2300人發生了極為嚴重的腸胃感染，很多人直接產生了慢性腸易激綜合征（IBS）。

　　在漢密爾頓麥克馬斯特大學腸胃學家Stephen Collins帶領的一項為期8年的研究中，研究人員注意到，IBS患者存在抑鬱症和焦慮症的風險因素更高。麥克馬斯特大學另一名腸胃學家Premysl Bercik表示，這種相互作用引發了更加複雜的問題：這些心理症狀是由長期炎症引發的？還是由感染導致的微生物失衡驅動的？

　　麥克馬斯特團隊開始從小鼠體內尋找答案，在2011年的一項研究中，該團隊在不同品係的大鼠體內移植了腸道微生物，研究表明某一品係的小鼠獨有的特征會隨著微生物的移植而傳播。例如，Bercik說，在攜帶更富於冒險精神的小鼠腸道內的微生物後，原來“相對害羞”的小鼠表現出了更具探索性的行為。“我覺得這令人驚奇，腸道微生物的確在驅動著宿主的行為，並表現出非常明顯的差異。”Bercik說。目前尚未發表的研究還表明，把IBS患者排泄物中的微生物植入小鼠體內後，這些小鼠同樣表現出了焦慮行為；相反，把健康人腸道內的微生物植入小鼠體內後，則沒有這種反應。

　　然而，這樣的研究結果同時也引來了懷疑。隨著該領域的發展，Knight表示，微生物學家應該從行為學家那裏取經，了解動物生存環境（如關在籠子裏）對其社會地位、壓力甚至是體內的微生物的影響。

　　為此，這些實驗讓研究人員開始采用一種非自然的模型：無菌或限菌培養的小鼠。2011年，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院免疫學家Sven Pettersson和神經學家Rochellys Diaz研究發現，在實驗室測驗中，無菌小鼠表現出較低的焦慮症，而植入正常腸道細菌的小鼠則表現出更強的焦躁性。（專家表示，從進化論的角度來講，一種天敵很多、體形卻相對較小的哺乳動物具有較低的焦慮性並不總是一件好事。）

　　俄勒岡大學神經學家Judith Eisen已經獲得了一項無菌斑馬魚研究的經費支持，這種魚類的透明胚胎可以讓研究人員更容易看到其大腦的發育。“當然，‘無菌’是一種非自然的環境。”Eisen說，“但是它提供了一個機遇，可以讓我們了解哪種微生物的功能對於某種具體器官或某類細胞具有多大的影響力。”

　　走向治療

　　同時，研究人員已開始揭示腸道細菌可能向大腦傳遞信號的方式。Pettersson等科學家已經揭示出，在成年小鼠體內，微生物代謝會影響血液—大腦屏障的生理基礎。腸道微生物會把合成碳水化合物分解成可產生一係列影響的短鏈脂肪酸：例如丁酸鹽脂肪酸可以通過強化細胞間的聯係，增強血液—大腦屏障。此外，近期的研究還表明，腸道微生物可以直接改變神經遞質水平，從而使其對神經元產生影響。

　　在本月即將於伊利諾伊州芝加哥舉行的2015年度神經學會議上，愛爾蘭國立考克大學神經學家John Cryan和同事計劃作一項報告，展示髓鞘形成——即隔絕神經纖維的脂肪外鞘的形成——也會受到腸道微生物的影響，至少在大腦的一些部位是如此。其他研究也表明，無菌小鼠還免除了實驗誘導的類似多發性硬化，該病主要特點之一是神經纖維髓鞘脫失。現在，至少有一家公司——馬薩諸塞州波士頓Symbiotix生物治療公司已經開始了相關研究，如由某種腸道微生物產生的代謝物未來有一天是否會被用於治療人類中的多發性硬化損傷。

　　賓夕法尼亞大學神經學家Tracy Bale懷疑，采用該療法進行簡單的人體幹預已經獲批。三年前，Bale就聽說過Cryan的工作。當時，她在研究胎盤，但對於微生物如何通過母親的壓力影響後代也非常感興趣。

　　今天，Knickmeyer的胎兒研究項目代表了她所說的“來者不拒的混合樣本”。在Knickmeyer掃描的腦區中，杏仁核和前額葉皮層是她最感興趣的地方，在大鼠模型中，兩處腦區都受到了腸道微生物的影響。但是把這些數據和嬰兒數十項其他檢測彙總在一起，將是她麵臨的一項挑戰。“最大的問題是，要如何處理這些複雜的因素。”她說，兒童的飲食、家庭生活以及其他環境接觸都會影響他們的腸道微生物及其神經發育，因此需要把各項影響因素區分開來。

　　現在，還有很多謎底等著揭開，她說：“很多發現常常讓我感到吃驚。這個領域是開放的，它有點像‘西大荒’（蠻荒的美國西部）。”