檢查點抑製劑是能夠喚醒免疫係統抵抗腫瘤的新型藥物，對癌症的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結果表明該類藥物對一部分病人並沒有效果。最近兩篇研究文章對此內在的機理進行了闡釋。作者們認為這部分病人體內的微生物種群存在異常，因而不能正常地產生免疫反應。

　　這兩項研究第一次將免疫檢查點抑製劑與腸道的菌群聯係起來。正常情況下，免疫細胞表麵的一些受體能夠限製其對自體組織進行殺傷。然而腫瘤組織同樣能夠激活這些受體，導致特異性的免疫細胞無法對其進行識別與殺傷。像ipilimumab等免疫檢查點抑製劑則能夠通過阻止腫瘤細胞對這些受體的激活而維持免疫細胞的活性。

　　這項新的研究能夠改變醫生用藥的方式。“這兩篇文章證明了微生物能夠影響治療效果”，來自NIH的過敏與傳染病研究所的免疫學家Yasmine Belkaid說到。過去研究者們經常專注於尋找患者基因組中的的突變，並以此解釋為何免疫檢查點抑製劑藥物治療效果存在個體差異。而如今的這兩篇研究指出除基因組之外，微生物可能也有同樣的影響。

　　免疫檢查點抑製劑能夠縮小腫瘤病延長患者的壽命。然而並不是所有患者都能夠達到此效果。比如，僅有20%的黑色素瘤患者經過ipilimumab治療後獲得了壽命的延長，而研究者們此前也一直不清楚這一類群與那不幸的80%患者有何不同。

　　這類藥物的一項副作用使得來自法國的癌症免疫學家Laurence Zitvogel產生了興趣。Ipilimumab經常能夠引發潰瘍（一類腸道炎症），並引起腸道內一部分細菌的死亡。這一副作用暗示Ipilimumab的藥效可能與腸道的微生物有很大關係。之後的實驗證明了免疫檢查點抑製劑對於患有癌症且腸道微生物缺失小鼠治療效果並不明顯。

　　之後，Zitvogel等人認為是腸道內某一特定類型的細菌參與了微生物的抗腫瘤效應。為了驗證這一猜想，作者們將特定的微生物定殖到無菌小鼠腸道內部。結果顯示，腸道菌的再生能夠增強免疫檢查點抑製劑的療效。

　　同時，來自芝加哥大學的免疫學家Thomas Gajewski得到了相似的結論。他發現兩株來源不同的同一品係小鼠產生了不同的表型：來自於Jackson Laboratory的小鼠體內黑色素瘤的生長速度明顯慢於來自Taconic Farms的小鼠。額將它們共同飼養之後這一差異便消失了。由此，他們認為是腸道呢IDE微生物種群的差異影響了腫瘤的生長。

　　之後，作者們開始分析是何種微生物真正影響了小鼠抗腫瘤的結果。他們鑒定出了Bifidobacterium是一類關鍵的細菌類型。以上兩個研究組的結果都同時發表在最近一期的《Science》雜誌上。

　　兩個研究組所鑒定得到的關鍵微生物類型並不相同，然而佛羅裏達大學醫學院的微生物免疫學家Christian Jobin卻並不在意。他認為其內在的本質依然是相同的。

　　這項新發現“打開了癌症治療的新大門，也許未來人們可以通飼喂特定的菌株達到提高癌症治療效果的目的”。

　推薦英文參考文獻

　　DOI：10.1126/science.aac4255

　　Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy

　　T cell infiltration of solid tumors is associated with favorable patient outcomes， yet the mechanisms underlying variable immune responses between individuals are not well understood. One possible modulator could be the intestinal microbiota. We compared melanoma growth in mice harboring distinct commensal microbiota and observed differences in spontaneous antitumor immunity， which were eliminated upon cohousing or following fecal transfer. 16S ribosomal RNA sequencing identified Bifidobacterium as associated with the antitumor effects. Oral administration of Bifidobacterium alone improved tumor control to the same degree as anti–PD-L1 therapy (checkpoint blockade)， and combination treatment nearly abolished tumor outgrowth. Augmented dendritic cell function leading to enhanced CD8+ T cell priming and accumulation in the tumor microenvironment mediated the effect. Our data suggest that manipulating the microbiota may modulate cancer immunotherapy.

　　DOI：10.1126/science.aad1329

　　Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota

　　Antibodies targeting CTLA-4 have been successfully used as cancer immunotherapy. We find that the antitumor effects of CTLA-4 blockade depend on distinct Bacteroides species. In mice and patients， T cell responses specific for B. thetaiotaomicron or B. fragilis were associated with the efficacy of CTLA-4 blockade. Tumors in antibiotic-treated or germ-free mice did not respond to CTLA blockade. This defect was overcome by gavage with B. fragilis， or by immunization with B. fragilis polysaccharides， or by adoptive transfer of B. fragilis-specific T cells. Fecal microbial transplantation from humans to mice confirmed that anti–CTLA-4 treatment of melanoma patients favored the outgrowth of B. fragilis with anticancer properties. This study reveals a key role for Bacteroidales in the immunostimulatory effects of CTLA-4 blockade.