山重水複疑無路

        ——磺胺過敏時如何治療耶氏肺孢子菌感染?

        (一)病例介紹

        患者女性，59歲。係統性紅斑狼瘡(SLE)32年，以腎、血液係統受累為主。

        2011年1月出現無明顯誘因發熱，午後達峰，Tmax 37.9℃，伴關節及肌肉疼痛，脈搏 90次/分，呼吸 28次/分，血壓 140/90mmHg，自行服用退熱藥後體溫能夠下降，未進一步診治;同時服用潑尼鬆5mg qd。

        2011年2月門診檢查WBC 3.8×10^9/L，PLT 76×10^9/L，抗雙鏈DNA抗體 579IU/ml，尿常規蛋白 >3.0g，24小時尿蛋白 8.52g，補體C3 0.48g/L，C4 0.07g/L，結核感染T細胞斑點試驗(TB-Spot)(-)，考慮狼瘡活動，故調整潑尼鬆劑量至40mg qd，環磷酸胺 100mg qd，雷公藤多苷20mg tid。一周後潑尼鬆增至60mg qd，治療後發熱好轉。

        2011年4月初再次出現無明顯誘因高熱，Tmax 40℃，伴有寒戰，胸悶、憋氣、咳嗽，少量黃白痰，不易咯出，深呼吸時伴有左側胸痛，就診於我院急診。查動脈血氣：pH 7.54，PCO2 30mmHg，PO2 55mmHg，Lac 3.6mmol/L，提示Ⅰ型呼吸衰竭;胸部髙分辨CT提示雙肺彌漫性磨玻璃影，考慮感染。為進一步診治收入院。

        既往史：係統性紅斑狼瘡32年;個人史：磺胺藥物過敏，表現為全身發紅、雙手蕁麻疹、水腫，無褪皮。

        入院查體：Tmax 37.9℃，體溫 37℃，脈搏 90次/分，呼吸 28次/分，血壓 140/90mmHg;實驗室檢查患者免疫球蛋白明顯減低，淋巴細胞計數 0.16×10^9/L。

        (二)病例特點

        中老年女性，患係統性紅斑狼瘡32年，使用較強的免疫抑製治療。近期出現高熱、胸悶、咳嗽，胸部CT提示肺部病變。此次入院主要明確發熱、針對肺部病變的原因給予治療。

        (三)治療要點和治療經過

        1. 發熱及肺部病變的原因

        患者發熱並伴有肺部症狀，胸部CT提示為肺間質改變為主。需要鑒別的是：

        狼瘡肺炎：由於多有肺泡出血，臨床表現為咯血和血紅蛋白的降低，影像學常表現為局限性、片狀肺部實變，這些與患者的臨床表現不符。

        耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jiroveci，PJ)感染：患者罹患係統性紅斑狼瘡，長期使用糖皮質激素、免疫抑製劑治療;免疫球蛋白明顯減低，淋巴細胞計數0.16×10^9/L，存在嚴重的細胞和體液免疫缺陷;肺部病變以肺間質改變為主，呈磨玻璃樣，而臨床體征少，痰少，低氧血症明顯，Ⅰ型呼吸衰竭，活動後氣短明顯。PJ感染可能性大。

        其他感染：患者患有免疫係統疾病，是否有細菌、病毒感染不能除外。

        完善感染及病原學檢查，結果：痰塗片耶氏肺孢子菌(+)，聚合酶鏈反應(+)，G試驗35.89pg/ml，巨細胞病毒-PP65(+)，白色念珠菌(++)，黃曲黴少量，鮑曼不動杆菌(+++)，革蘭氏陽性球菌大量。

        患者基礎疾病為SLE，此次肺部病變的特點是痰少、臨床體征少、低氧血症明顯，結合影像學特征及感染、病原學結果，認為合並PJ感染可能性大。

        耶氏肺孢子菌是一種機會性致病真菌，由其導致的嚴重肺部感染性疾病稱為耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP)。PCP起病隱匿或呈亞急性，先天或後天免疫力低下患者容易發生。PCP的病死率極高，未經治療的PCP患者病死率幾乎100%，經過治療仍有5%～50%的病死率，PCP的早期診斷是治療成功的關鍵。

        2. 治療方案的製定與治療結果

        SLE合並PCP治療的標準方案以複方磺胺甲惡唑(SMZ-TMP)聯合糖皮質激素為主，其中SMZ-TMP為治療PCP的首選藥物，有報道該藥在非HIV感染的治療中，有效率為60%～80%。常用量為磺胺甲惡唑75～100mg/(kg·d)，甲氧苄啶10～20mg/(kg·d)，po q6h。腎功能不全患者應減量，肌酐清除率為15～49ml/min的患者減為半量，肌酐淸除率<15ml/min的患者不可用。治療時間須達2～3周;症狀、體征和胸片好轉後逐漸減至半量，給藥期間堿化尿液、多飲水。對伴巨細胞病毒感染或其他細菌感染者，加用更昔洛韋和抗生素，暫停用免疫抑製劑，並增加糖皮質激素劑量(相當於潑尼鬆龍50～100mg/d，5～7天後減至40～50mg/d)。

        由於該患者SLE合並PCP，並有磺胺藥物過敏史，抗感染治療隻能采用二線方案：卡泊芬淨首劑70mg靜脈滴注qd後50mg靜脈滴注qd，呱拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5g靜脈滴注q8h抗感染;甲潑尼龍40mg靜脈滴注q12h以減輕炎症反應，控製肺泡滲出。根據病原學檢查結果巨細胞病毒-PP65(+)，白色念珠菌(++)，黃曲黴少量，鮑曼不動杆菌(+++)，革蘭氏陽性球尚大量的提示，後續治療使用注射用兩性黴素B脂質體(安浮特克)150mg靜脈滴注qd，伏立康唑0.2g靜脈滴注q12h，頭孢呱酮/舒巴坦3g靜脈滴注q8h，美羅培南1g靜脈滴注q8h，利奈唑胺0.6g靜脈滴注q12h，更昔洛韋0.25g靜脈滴注q12h。

        然而，治療一周後患者病情未見好轉，Tmax持續在38℃(±)，且呼吸閑難加重，予以儲氧麵罩10L/min，血氧飽和度可維持在100%。複查血氣：pH 7.51，PCO2 35mmHg，PO2 30mmHg，Lac 2.9mmol/L;血常規：WBC 2.73×10^9/L，HGB 108g/L，PLT 76x10^9/L;胸部高分辨CT：雙肺病變進展。提示選用二線藥物卡泊芬淨治療效果不佳。如何解決?

        在包括免疫、感染、變態反應科等6個臨床科室參與的多科會診中，專家們充分聽取了藥師提供的信息：

        抗PCP的其他二線藥物伯氨喹、氨苯碸、阿托伐醌、噴他脒中，伯氨喹為SLE禁用;氨苯碸與磺胺結構類似，存在交叉過敏的可能;阿托伐醌、噴他脒不易獲得。

        依據SMZ-TMP聯合糖皮質激素為SLE合並PCP治療的標準方案，其中複方磺胺甲惡唑為治療PCP的首選藥物。

        多個國外指南提出對磺胺過敏者，采用脫敏療法是唯一的解決途徑：可具體參照《澳大利亞治療指南· 抗生素分冊》SMZ-TMP 6小時脫敏方案執行。

        最終多科專家會診綜合意見：根據該患者病情給予磺胺脫敏療法;前期治療中已用的甲潑尼龍有預防過敏的作用，同時做好患者出現速發型過敏反應的搶救預案，並與家屬溝通取得其知情同意。

        2011年4月20日19:00為該例患者行磺胺脫敏治療，即以低劑量開始逐漸增加劑量的方法給機體引人導致患者發生變態反應的變應原，使機體產生免疫耐受性。過程如下：複方磺胺甲惡唑片(磺胺甲惡唑400mg，甲氧苄定80mg)1/20000片入胃管，觀察患者無過敏反應出現;20:00予1/2000片入胃管，無過敏反應出現;21:00予1/200片入胃管，22:00予1/20片入胃管，22:20予1/2片入胃管，21日0:00予2片入胃管，1:00予4片入胃管，整個過程患者均無過敏反應出現。持續4片q8h給藥，其間患者未出現任何過敏反應。經治療後，患者發熱、憋氣和低氧逐漸好轉，5月10日查肺孢子蟲聚合酶鏈反應檢測轉為陰性。

        (四)治療體會

        本案患者主述曾因使用複方磺胺甲惡唑發生嚴重皮疹，又因疾病所限無法使用其他藥品，或已用其他藥物療效不佳，權衡利弊後考慮使用磺胺脫敏療法。需要注意的是，為患者實施脫敏治療，應在有搶救能力的醫院進行，準備好應對預案。抗生素治療指南中指出，如患者有藥物誘導表皮壞死病史(Stevens-Johnson綜合征)，絕對禁止脫敏治療;為防止速發型過敏反應，在使用磺胺脫敏之前給予患者抗組胺藥物，如口服西替利嗪和糖皮質激素類藥可有效減少早期過敏反應的發生。對於骨髄抑製者，重組人粒細胞刺激因子有助於改善患者因用藥引起的白細胞下降。同時，加強人文關懷可提高患者依從性，患者治療的依從性是直接影響脫敏治療效果的因素之一。

        (五)專家點評——李大魁

        藥物治療中采用脫敏法雖然已不多了，但在一些無替代藥物的特殊情況下仍是非常重要的手段。本文成功進行磺胺藥脫敏，其間仔細詢問病史，準備搶救預案，劑量適度遞增，是安全實踐的具體保障。

        參考文獻

        [1]MICROMEDEX(R)Healthcare Series2011，Vol.146/O2

        [2]Kovacas JA，Hiemenz JW，Macher AM，et al. Pneumocystis carinii pneumonia: a comparison between patients with the acquired immunodeficiency syndrome and patients with other im­munodeficiencies. Ann Interm Med，1984，100：6332-6711.

        [3]Tsai HC，Lee SS，Lin HH，et al.Pneumocystis carinii pneumonia in systemic lupus erythe-matousus: a report of two case. J Formosan Med Assoc，2001，100：6992-7021.

        [4]Sepkowitz KA. Opportunistic infections in patients with and patients without acquired immuno­deficiency syndrome. Clin Infect Dis，2002，34(8)：1098-1107.

        [5]Ward MM，Donald F. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with connective tissue dis­eases：the role of hospital experiencein diagnosis and mortality. Arthritis Rheum，1999，42：7802-7891.

        [6]Dworkin MS，Williamson J，Jones JL，et al. Prophylaxis with trimethoprim sulfamethoxazole for human immunodeficiency virus infected patients: impact on risk for infectious diseases.Clin Infect Dis，2001，33(3)：393-398.

        [7]羅慰慈. 應重視肺孢子菌感染的問題. 臨床肺科雜誌，2007，12(2)：107-107.

        [8]鄭文潔，宋海澄，趙岩，等.自身免疫病並發卡氏肺孢子菌肺炎的臨床分析. 中華傳染病雜誌，2007，25(4)：219-222.

        [9]張進川，戴建業，樊謹，等.卡泊芬淨治療老年卡氏肺孢子菌肺炎一例並文獻複習. 中華結核和呼吸雜誌，2006，29(7)：463-465.

        [10]王海燕，文仲光，龐晶琳.卡泊芬淨治療IgA腎病並發肺孢子菌肺炎一例. 中聞呼吸與危重症雜誌，2009，8(1)：80-81.

        [11]施安國.新一類抗真菌藥——棘白菌素類藥物. 中國藥學雜誌，2006，41(2)，:154-156.

        [12]張凡，梅丹，劉正印，等.棘白素類抗真菌藥物——卡泊芬淨. 中國藥學雜誌.2006，41(15)：1196-1198.

        [13]江雪豔，張仁芳，鄭毓芳，等.卡泊芬淨聯合複方磺胺甲惡唑治療艾滋病合並肺孢子菌肺炎. 中國真菌學雜誌，2010，5(3)：141-143.

        [14][澳]治療指南有限公司.治療指南：抗生素分冊.(原著第12版).李大魁，盛瑞媛，等譯. 北京：化學工業出版社，2005:230-231.

        [15]桑福德(美).熱病桑福德抗微生物治療指南.36版. 北京：中國協和醫科大學出版社，2006.