荷爾蒙 asprosin：控製體重藥物新靶點？
【新聞事件】：這一期的《自然醫藥》發表一篇貝勒醫學院科學家發表的研究結果，作者發現一種由脂肪分泌、叫做 asprosin 的激素可以進入中樞，通過激活 AgRP+ 神經元增加食欲、蓄積脂肪、增加體重。小鼠和人體如果因基因變異缺少這個激素可造成能量攝入低於正常，而肥胖小鼠和人的血液 asporin 都高於正常對照。作者找到一個 asprosin 抗體並發現這個抗體可以降低肥胖小鼠的食物攝入和體重。這為厭食症和減肥提供了一個新的生物靶點。
【藥源解析】：Asprosin 是去年這個小組發現的一個 140 個氨基酸蛋白荷爾蒙，當時發現可以在饑餓狀態誘導肝葡萄糖合成。血液 asporin 濃度在饑餓時上升、飯後下降，說明這個荷爾蒙在能量代謝中可能有一定作用。Asprosin 源自對一種叫做 NPS 綜合症的基因學研究，這類病人食物攝入低於正常人、極度消瘦。後來發現這類人 FBN1 基因變異，而 asprosin 是這個基因表達蛋白的一段。
這篇最新的研究中作者用 CRISPR 技術敲除了小鼠 FBN1 基因，結果這些小鼠體重低於對照、血液 asprosin 濃度為對照組一半。正常食物喂養這些小鼠體重增長比對照慢，用高脂肪食物喂養則與正常對照體重差距進一步擴大。即使用高脂肪食物喂養 FBN1 敲除小鼠也不會得糖尿病、也不肥胖，隻是能量支出開始正常化。皮下注射 asprosin 令 FBN1 敲除小鼠食物攝入完全正常化，而靜脈注射一個 asprosin 抗體則降低肥胖小鼠的體重和食物攝入。作者通過一係列實驗證明 asprosin 進入中樞通過激活 AgRP+ 神經元、抑製 POMC+ 而控製能量代謝。
這些數據表明 asprosin 或其類似物可能作為厭食症或進食障礙(如腫瘤患者)藥物，而 asprosin 抗體則可以作為減肥藥。文章中用的抗體需要靜脈注射，作為減肥藥可能不太現實，但皮下注射減肥藥已經被利拉魯肽證明在商業上可行。小分子 asprosin 受體拮抗劑也可以抑製、激動劑可增強 asprosin 的生物功能，這樣的小分子藥物可能避免注射給藥。但現在 asprosin 的中樞受體還未被發現。
當然人的能量代謝比小鼠要複雜得多，感恩節 asprosin 分泌並不比平時高、但多數人昨天都吃的溝滿壕平。社交環境可能是多種令小鼠減肥藥到了人體療效大減的因素之一。和 asprosin 十分類似的另一個胃腸荷爾蒙 ghrelin 也增加食欲、血液濃度與能量供給幾乎反平行，但除了一個 ghrelin 類似物被批準作為狗藥之外無論 ghrelin 受體激動劑和拮抗劑都未能在臨床試驗顯示足夠療效。另一個脂肪分泌荷爾蒙 leptin 曾令業界以為找到了控製脂肪的總司令，但除了 metreleptin 上市用於治療罕見脂肪萎縮症外也無其它產品上市。希望 asporin 的發現能令消瘦的減肥藥研發體重有所增加。
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