病人男性，55歲，無明顯病史，數周前出現不適、食欲不振，體重減少6.8公斤。病程中無發熱、夜尿、腹痛、嘔吐和腹瀉。體格檢查顯示體態偏瘦，無手掌紅斑，蜘蛛痣，無男性乳房發育。

實驗室檢查結果發現全血細胞計數和電解質均正常。肝髒實驗室檢測提示堿性磷酸酶升高(209U/L，正常上限為150U/L)。總膽紅素正常(0.4mg/dL[6.84μmol/L])，丙氨酸轉移酶升高(41U/L;ULN35U/L)，天冬氨酸轉移酶正常(27U/L)。腹部單相CT掃描顯示肝髒多發性低衰減腫塊，邊緣增強，小腸腸套疊，肝髒輪廓正常，無門脈高壓征象(圖1，左)。α-胎蛋白(AFP)升高(1252ng/mL，ULN：9ng/mL)。糖類抗原19-9(<2U/mL)和癌胚抗原(2.8ng/mL)均在正常範圍。經三相電腦斷層掃描進一步檢查小腸，發現小腸並無異常，在胰尾發現一3.3×2.8厘米的不均勻增強腫塊，而此腫塊在上次的CT檢測中並未被發現(圖1，右圖)。

圖一：左：腹部單相CT掃描圖顯示雙葉肝腫塊。右：三相CT掃描靜脈期冠狀位顯示胰尾腫塊(箭頭)，雙葉肝腫塊。

請回答：下一步方案是什麼?

A、開始FOLFIRINOX化療(白細胞介素、氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑);

B、開始應用索拉非尼(Sorafenib)治療;

C、行氟脫氧葡萄糖f18(18F-FDG)正電子發射斷層掃描(PET);

D、行超聲內鏡引導下胰腺細針穿刺檢查。

診斷：胰腺神經內分泌腫瘤

下一步方案：

D、行超聲內鏡引導下胰腺細針穿刺檢查。

正確診斷的關鍵是要認識到，在肝實質正常的情況下出現多灶性肝腫塊是原發性肝細胞癌(HCC)的可能性不太，盡管本病例中病人出現血清AFP水平顯著升高的誤導性檢測結果。結合之後CT檢查發現的胰腺尾部腫塊，原發性胰髒惡性腫瘤轉移到肝髒這個診斷的可能性較大。因此，行超聲內鏡引導下胰腺腫塊細針穿刺檢查是下一步應該進行的方案。FOLFIRINOX化療主要應用於轉移性胰腺腺癌;索拉非尼則應用於不可切除或轉移性肝癌的治療;但在開始這兩種治療手段之前，均應先進行組織學診斷。18F-FDG PET掃描對鑒別腫塊的組織學類型沒有幫助。

討論

胰腺神經內分泌腫瘤(PNETs)僅占所有胰腺腫瘤的1%-3%。功能性PNETs可分泌多種多肽激素，包括胃泌素、胰島素、胰高血糖素、生長抑素和血管活性腸肽。當病人出現難治性消化性潰瘍、間歇性低血糖、壞死性遷移性紅斑和糖尿病，或者持續性腹瀉等臨床綜合症狀時，應檢測上述多肽激素。大多數PNETs無功能，但仍然產生可檢測出相關有價值待測物，如嗜鉻粒蛋白A(Chromogranin A，診斷敏感性高但特異性差)和AFP，如本例病人。激素綜合征不易被發現，故臨床上發現PNETs時多已出現轉移。

肝癌可產生甲胎蛋白，當AFP水平高於200ng/mL並且病人出現肝腫物的影像學改變時，可懷疑肝癌的發生。然而，APF的這一診斷參考值(200ng/mL)一般僅適用於慢性肝病的病人。如果沒有認識到這一點，當非肝硬化病人出現AFP升高和肝腫物的影像學表現時，會做出肝癌的不成熟診斷。正如本病例，病人並沒有肝硬化病史，所以當檢測發現AFP水平顯著升高時應考慮到其他腫瘤的可能性。本例病人經內鏡超聲細針穿刺細胞學檢查，結果顯示：腫瘤細胞嗜鉻粒蛋白和突觸球蛋白陽性，而Ki67陽性不到3%，符合分化良好的神經內分泌瘤診斷(圖2)。AFP免疫染色陽性，顯示腫瘤具有產生AFP的能力。

PNETs雖不易被發現但臨床上可通過三相CT成像來診斷，三相CT成像在診斷性能上優於單相成像(其靈敏度和單相相比為63%-94.4%和28.6%)。镓Ga 68 DOTATATE(68 Ga-DOTATATE)PET/CT掃描應用在三相CT成像中，其應用生長抑素類似物，可結合PNETs上的生長激素抑製素受體。在診斷性能上，68 Ga-DOTATATE PET/CT掃描對代謝率較低、分化良好型的神經內分泌腫瘤的診斷優於18F-FDG PET掃描(敏感性分別為82%和66%)。同時，PNETs上的生長抑素受體也是轉移性PNETs的主要治療靶點。生長抑素類似物(如奧曲肽)被認為是此類腫瘤的一線治療手段。此外，手術切除可作為局部肝轉移的治療手段，但複發率高。

圖2：巴氏染色，細胞鬆散粘連，染色質有斑點(“鹽和胡椒”狀)(放大倍數×200)

病人的結局

68Ga-DOTATATE PET掃描證實了胰腺和肝髒的腫瘤。由於病人沒有出現激素綜合症症狀，故並沒有進行激素水平的檢測。隨後病人開始使用蘭瑞肽(緩釋奧曲肽120毫克/月，長期注射)，6個月後複查影像學，疾病未進展。

病例閱讀體會

AFP水平高於200ng/mL並且病人出現肝髒腫物的影像學表現是臨床上診斷HCC的主要手段，但此診斷閾值僅適用於慢性肝病的病人，即符合肝髒炎症—肝硬化—肝癌發展進程的病人。所以，當病人並未發生肝硬化而出現AFP水平增高且CT檢查顯示肝多發腫物時，要考慮到其他的腫瘤。在診斷方法上，三相成像CT的診斷效能明顯優於單相成像，且加入生長抑素類似物的PET CT成像能更好的診斷神經內分泌腫瘤。因此，當非肝硬化病人出現AFP水平增高並伴肝髒多發腫物時，可考慮其他部位神經內分泌腫瘤肝髒轉移的可能性，並應用三相CT成像輔助診斷並查找原發灶。