血液

酪氨酸激酶Chk、Csk和磷酸酶PTPRJ相互作用調控血小板數量

作者:QQY 來源:Medsci梅斯 日期:2020-02-09
導讀

         Chk、Csk和PTPRJ是血小板中SFKs的主要調節因子,在維持血小板計數中起關鍵作用。SFKs可通過磷酸化其激活環或C末端抑製酪氨酸殘基來自動調節其活性。

關鍵字:  Chk |  | Csk |  | PTPRJ |  | 血小板 |  |  

        中心點:

        ChkCskPTPRJ血小板中SFKs的主要調節因子,在維持血小板計數中起關鍵作用。

        SFKs可通過磷酸化其激活環或C末端抑製酪氨酸殘基來自動調節其活性。

        摘要:

        Src家族激酶(SFKs) Src、Lyn和Fyn對血小板活化均至關重要,還參與巨核細胞(MK)的發育和血小板的產生。血小板SFKs受C末端Src激酶(Csk)抑製,Csk可使C末端保守的酪氨酸殘基磷酸化;SFKs還可被受體型酪氨酸磷酸酶PTPRJ (CD148, DEP1)激活,PTPRJ是使C末端保守的酪氨酸殘基去磷酸化。

        小鼠MK細胞缺失Csk和PTPRJ會增強SFK活性,但矛盾的是,由於負反饋機製(包括Csk同源激酶[Chk]表達上調),血小板的活性反而降低。

        在本研究中,研究人員在小鼠模型中研究Chk在血小板中的作用、Chk與Csk的冗餘功能以及廢除Chk、Csk和PTPRJ所導致的生理後果。Chk敲除(KO)小鼠的血小板計數正常,Chk;Csk雙敲(DKO)小鼠的血小板計數下降92%,在Chk;Csk;Ptprj三敲(TKO)小鼠中,血小板計數部分恢複。在DKO和TKO小鼠中,巨核細胞數量均顯著增加。

        在DKO血小板中,SFKs抑製酪氨酸的磷酸化幾乎完全消失,而在TKO血小板中,Src和Fyn位點的磷酸化部分保留。這種殘基磷酸化被Src抑製劑消除,揭示了一個意想不到的機製,即SFKs通過磷酸化其C末端酪氨酸殘基來自動抑製其活性。

        本研究表明SFKs抑製磷酸化的減少導致了血小板減少,Csk是血小板的主要抑製劑,Chk起輔助作用。除Chk和Csk外,PTPRJ缺失可改善血小板減少症的嚴重程度,提示靶向治療可能在這種情況下發揮治療效果。

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