慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是發病率和病死率極高的臨床常見病，預計至2020年將成為全球第3大致死原因，同時也將位居世界疾病經濟負擔的第5位。近期報道對我國7個地區20245成年人群進行調查，COPD患病率占40歲以上人群的8.2%^[1]。肺動脈高壓(PH)是COPD的重要合並症，平均肺動脈壓力(mPAP)與COPD嚴重程度密切相關,是預測患者預後的重要因素。與不伴有PH的患者相比較，如果COPD患者mPAP>25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，其5年生存率顯著降低。在中度和重度氣流受限的患者中，如果其mPAP>18 mm Hg，則急性加重的風險顯著增加。嚴重氣流受限、需長期氧療的患者，如果mPAP>25 mm Hg，則5年生存率由62.2%下降到36.3％^[2]。

　　一、COPD相關性PH的定義和分類

　　2008年Dana Point會議確定肺動脈高壓診斷標準為：在海平麵靜息狀態下，右心導管測定mPAP≥25mmHg，或運動狀態下mPAP≥30mmHg。一般認為，COPD相關PH的定義為mPAP>20 mmHg；合並重度PH是指mPAP> 35 mmHg，患者有呼吸係統疾病和(或)低氧血症。肺心病是指呼吸係統疾病所致PH繼發的右心室肥厚和(或)擴張。

　　臨床上大部分COPD患者並發PH時，PH為輕到中度升高。但也有些患者PH呈嚴重升高，而且其並無顯著的氣流受限，這種情況稱為“不成比例”的PH。COPD合並“不成比例”的PH定義為mPAP>35 ~40mmHg，伴有輕中度氣流受限，但合並顯著低氧血症、高二氧化碳血症及一氧化碳彌散量降低。COPD相關性PH臨床可表現為顯性高壓和隱性高壓兩種類型。顯性PH指靜息時mPAP>20 mmHg；隱性PH指靜息時mPAP在正常範圍，但運動後明顯上升，mPAP≥30mmHg。

　　二、COPD相關性PH的流行病學

　　由於右心導管檢查不可能大規模地進行，因此COPD相關PH的流行病學尚缺乏足夠樣本的數據。早期研究認為，每年約有6%的COPD患者可發展為肺心病，屍檢資料也證實，約40%的COPD患者存在右室肥大，推測COPD相關PH的發生率不低。Weitzenblum等^[3]曾報道175例COPD患者(FEV₁／VC為40％，PaO₂為63 mmHg)中PH的發生率為35％。Thabut等^[4]對215例擬行肺減容或肺移植術的晚期COPD患者進行研究，結果顯示輕度(mPAP為26～35 mmHg)、中度(mPAP為36～45mm Hg)、重度(mPAP>45 mmHg)PH的發生率分別為36.7％、9.8％、3.7％。在一個大規模的研究中，998例COPD患者(FEV1／VC≤60％)中約50％的患者mPAP>20mm Hg，其中5.8％的患者mPAP>35mm Hg。

　　三、COPD相關性PH的發病機製

　　國內外大部分學者曾認為COPD患者發生PH是因為低氧血症。近年來，研究發現吸煙而非缺氧是其最直接的致病因子，內皮功能失調、內皮平滑肌增殖最終導致肺血管重構是其病理特征^[5]。因此，COPD合並PH的確切發病機製尚不清楚，可能是多種因素共同參與的結果，具體包括以下幾個方麵。

　　1、低氧性肺血管收縮(HPV)：低氧可直接作用於肺動脈細胞膜離子通道直接引起肺血管收縮，此外，低氧可通過誘導產生許多內源性縮血管介質從而間接引起肺血管收縮；

　　2、血管內皮功能異常：研究發現，不管是輕度或重度COPD患者，還是肺功能正常的吸煙人群，均存在肺血管內皮功能異常，包括eNOS表達減少，內皮素表達及活性增加等；

　　3、炎症機製：炎症可能是早期COPD肺循環結構和功能改變的原因，它可能引起血管內皮功能發生異常，炎症細胞也可產生多種細胞因子和生長因子，作用於血管內皮細胞、平滑肌細胞及外膜，引起血管結構和功能改變。

　　4、肺血管重塑：在長期缺氧、慢性炎症以及各種血管活性物質和生長因子的相互作用下，肺血管結果可發生改變，引起血管重塑。研究提示，吸煙可不依賴於肺功能改變而直接或通過炎症機製引起肺血管重塑。

　　5、遺傳因素：eNOS、ACEI等基因多態性與COPD相關性PH有關。

　　6、其他：如血小板功能紊亂、肺動脈血栓形成等。

　　四、COPD相關性PH的診斷

　　1、臨床表現

　　除COPD的症狀外，與PH有關的症狀多為非特異性，包括呼吸困難，多為勞力性，輕微活動即感心悸、氣短、乏力，勞動耐力下降，甚至端正呼吸。少部分患者可出現胸痛，咯血較少見。發生右心衰竭時，則可出現食欲減退、惡心、腹脹等消化係統淤血表現。除COPD的體征外，常有紫紺、心率增快、P2亢進、三尖瓣區收縮期雜音、可聞及第三、四心音；如出現頸靜脈充盈、肝髒淤血腫大、下肢水腫一般常提示右心功能不全。

　　2、輔助檢查

　　1）肺功能：肺功能測定可提示呼吸功能障礙的類型和程度，對診斷肺部基礎疾病有很大價值。嚴重肺功能異常者多有PH存在，通過肺功能測定也可估計COPD患者的肺循環血流動力學情況。一般認為，COPD患者FEV₁<預計值70%時，肺血管阻力即可有增高。

　　2）心電圖：心電圖變化主要與PH導致的右心室負荷加重以及低氧引起心肌細胞損傷等有關。表現為電軸右偏，右室肥大，順鍾向轉位。

　　3）胸部X線檢查：除肺部基礎疾病，常可發現PH和右心增大的征象。PH患者胸片可表現為：右下肺動脈擴張，橫徑≥15mm，其橫徑與氣管橫徑比值≥1.07；中央肺動脈擴張，外周血管纖細；肺動脈段突出≥3mm，右前斜位肺動脈圓錐突出≥7mm等。

　　4）超聲心動圖：超聲心動圖可以較清晰地顯示心髒各腔室結構、各瓣膜運動以及大血管內血流頻譜的變化，並可估測肺動脈壓。通過檢測三尖瓣最大返流速度所測到的肺動脈收縮壓，與右心導管檢查獲得的資料具有明顯的相關性。90％～100％具有右心衰竭表現的患者可以發現三尖瓣返流，如果無右心衰竭表現則成功率降低。COPD患者中高質量三尖瓣返流信號的檢出率較低(24％～77％)。研究表明，超聲心動圖測得的肺動脈收縮壓與右心導管所測數值相差2.8 mmHg，考慮到大多數COPD患者PH呈輕中度升高(mPAP<35 mm Hg)，2.8 mmHg的偏差就較高了^[2]。

　　5）心肺運動試驗：心肺運動試驗可以評價患者的心肺功能。嚴重的PH，尤其是“不成比例”的PH常表現為典型的“心力衰竭”類型。PH可能是COPD患者運動能力降低的少見原因，特別是“不成比例”的PH。6分鍾步行試驗簡單易行，且重複性好。mPAP>35 mm Hg的COPD患者與mPAP較低的患者相比較，其6分鍾步行距離顯著減少。

　　6）右心導管檢查(RHC)：RHC檢查是診斷PH、評價右心功能和測量肺動脈壓的金標準。RHC能夠直接測定右心房、右心室、肺動脈和肺動脈嵌壓以評估左心充盈壓。RHC檢查是一種有創性檢查，且需要相關設備，臨床上有一定危險性，故不能作為COPD患者的常規檢查^[2]。

　　五、COPD相關性PH的治療

　　1）氧療：長期氧療和改善通氣是目前最有效的治療手段，近期可提高患者的6分鍾步行距離，遠期可提高患者的生存期。NOTT研究和MRC研究顯示，長期氧療隻能改善少部分COPD合並PH患者的肺血流動力學參數(如PAP，PVR)，而絕大多數患者沒有改善；長期氧療可能延緩PH自然病程的進展。Ashutosh等根據COPD相關性PH患者對急性給氧治療的反應性將其分成兩組，將持續吸入28%氧24小時後mPAP下降5mmHg以上的稱為“氧療反應組”，相對組稱“氧療無反應組”。隨訪3年發現長期氧療可延長“氧療反應組”的生存率^[6]。總之，對於慢性低氧血症與COPD相關性PH並存的病例建議長期吸氧，這樣可以延緩PH的自然病程。對於COPD相關性PH患者中“氧療反應組”亞群建議長期氧療，因為可以延長生存期。吸氧時間越長，效果越好，建議每日吸氧時間應大於15小時。

　　2）非特異性擴血管藥物：目前國內外用於COPD相關性PH治療的非特異性擴血管藥物包括鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)、硝酸鹽類及α受體拮抗劑等。多數研究表明，COPD急性加重期及肺心病患者短期應用這些藥物後，肺動脈壓可降低，心排血量也有所增加。但研究也發現，應用上述藥物可出現氧分壓降低，這與藥物抑製低氧性肺血管收縮，加重肺通氣血流比值失衡有關。COPD患者長期應用CCB等擴血管藥物後，患者臨床症狀及肺循環血流動力學情況並無任何改善，反而可能加重。

　　3）一氧化氮(NO)：NO具有選擇性擴張肺血管的作用。對於COPD相關性PH患者，NO吸入治療可以改善血流動力學參數，但因其抑製低氧性肺血管收縮反應，加重通氣/血流比值失調，從而影響氧合^[7]。小劑量NO(5ppm)吸入治療即可達最佳氧合效果，但血流動力學參數的改善與劑量呈正相關，而大劑量吸入(40ppm)治療則會不同程度影響氧合。NO長期吸入治療可行性不大，其對COPD相關性PH的影響尚不明了。

　　4）新型肺血管擴張劑(靶向藥物)：這類藥物包括前列環素及其類似物、內皮素受體拮抗劑及磷酸二酯酶5抑製劑等。這類藥物除擴張血管外，還具有一定抗增殖作用，對IPAH等動脈型肺動脈高壓治療效果令人鼓舞。Archer等^[8]研究發現，COPD相關性PH患者靜脈持續應用依前列醇，開始階段PVR明顯降低，但24小時後出現快速耐受同時伴有PaO₂明顯降低，遂得出結論：前列環素治療COPD相關性PH並無益處。研究證實，內皮素受體拮抗劑波生坦不能COPD相關性PH患者的運動耐力、肺功能、肺動脈壓、最大氧攝入，相反，PaO₂下降，肺泡-動脈氧分壓差增加，生活質量惡化。磷酸二酯酶5抑製劑西地那非在COPD患者中的作用報道不多且互相矛盾。在IPAH等動脈型肺動脈高壓患者中，波生坦起效主要通過增加心輸出量而非減少肺動脈壓力。在心輸出量正常的情況下(絕大數COPD患者屬於此類)，肺血管擴張劑如波生坦或西地那非就不起作用。由於COPD相關性PH是COPD的並發症，因此治療的關鍵在於防止COPD病程進展，而新型肺血管擴張劑價值不大。

　　5）他汀類藥物：動物實驗研究顯示，辛伐他汀能抑製香煙煙霧誘導的肺氣腫和肺血管重構，抑製PH的形成。他汀類藥物抑製內皮素1的合成，降低肺動脈收縮壓、延長運動時間。此外，他汀類藥物有抗氧化、抗炎、免疫調節作用，能減少COPD的惡化，延緩肺功能的下降。

　　6）抗凝治療：COPD相關性PH患者由於血管內皮功能異常、血液粘稠度增加及活動減少，肺循環血流緩慢等原因，容易發生肺動脈原位血栓，加重PH，因此，對於住院患者及長期不能活動的患者應給予抗凝治療，常應用低分子量肝素預防血栓。

　　7）肺減容術和肺移植：肺減容術對合並顯著肺氣腫的COPD患者也許有益。一般而言，COPD合並嚴重PH(mPAP≥35 mm Hg)並不適合進行肺減容術。相反，肺減容術可能有不良反應，即可導致肺血管床的縮減。COPD患者在肺移植後PH可恢複到正常範圍，對於所有重症PH患者，如果年齡小於65歲且沒有合並症，均可以考慮進行肺移植。

　　參考文獻：

1. 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組。慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）。中華結核和呼吸雜誌, 2007, 30: 8-17
2. Chaouat A, Naeije R,WeitzenbIum E. Pulmonaryhypertension in COPD.Eur Respir J,2008,32:1371-1385.
3. Weitzenblum E, Hirth C, Ducolone A, et al．Prognostic vaIue of pulmonary artery pressure in chronic obstru ctivepulmonary disease．Thorax．198l,36:752-758．
4. Thabut G, Dauriat G, stern JB, et al. Pulmonaryhemddynamics in advanced COPD candidates for lung volumereduction surgery or lung transplantation.Chest.2005,127:1531-1536．
5. Wright JL, Levy RD, Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implications for treatment. Thorax, 2005,60(7):605-609.
6. Lee-chiong JrTL, Matthy RA. Pulmonary hypertension and cor pulmonale in COPD. Semin Respir Crit Care Med,2003,21:892-905.
7. Barbera JA, Peinado VI, santos S．Pulmonary hypertension inchronic obstructive pulmonary disease.Eur Respir J,2003,21:1892-1905．
8. Archer SL, Mike D, Crow J, et alt. A placebo-controlled trial of prostacyclin in acute respiratory failure in COPD．Chest, 1996,109:750-755．