乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)標誌物陽性的妊娠女性，尤其是乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性及血清高水平HBVDNA者，如何安全阻斷HBV母嬰傳播是一個值得探討的問題。

妊娠期抗HBV治療須綜合考慮

對新生兒使用高效價乙肝免疫球蛋白(HBIG)聯合乙肝疫苗是阻斷母嬰傳播的重要措施，這一方案已使得HBV感染的母親，其出生嬰兒1歲時慢性HBV感染率由17.6%降為5.0%，在出生時乙肝表麵抗原(HBsAg)陰性而1~6個月時出現HBsAg陽性嬰兒慢性化率由40.9%降至0%(P<0.05)，但仍有5%~10%的新生兒未能獲得保護。這部分新生兒絕大部分源於宮內感染，未來90%將發展為慢性乙肝患者。

妊娠女性HBeAg陽性及血清高水平HBVDNA與母嬰傳播的高風險相關，可以導致胎兒宮內感染、出生後免疫預防失敗。

女性在乙肝抗病毒治療期間妊娠，需要兼顧對胎兒和母親的影響，來決定在妊娠期間繼續治療還是立即停止治療。從胎兒的角度看，主要關注的是藥物對早期胚胎發育的風險。從母親的角度來看，主要是停藥或換藥對肝病本身預後的不利影響。一般情況下，如果母親已有顯著肝纖維化，治療應持續，因為撤藥可能會導致病毒重新激活，甚至出現肝功能失代償。

HBIG預防HBV宮內傳播仍有爭議

一些研究報道了HBsAg陽性的妊娠女性在妊娠期間應用HBIG可阻斷宮內HBV傳播，然而這些研究的設計方案不一，有的隻是入選HBeAg陽性的妊娠女性，有的未指明其HBeAg狀態，HBIG的應用時間、劑量和途徑各不相同，嬰兒HBV感染的診斷標準亦不同。此外，也有研究認為妊娠女性妊娠期間應用HBIG無效。因此，對於HBsAg陽性的妊娠女性在妊娠期間應用HBIG預防宮內HBV傳播的療效和安全性，尚須進一步研究。

據報道，在妊娠期間使用HBIG3針療法，宮內感染率隨妊娠女性傳染性大小而不同，妊娠女性肌注HBIG組的宮內感染率降低，HBVDNA陽性可作為妊娠期使用HBIG的指征。另有研究認為，妊娠女性肌注HBIG，新生兒出生時靜脈血HBsAg陽性率顯著低於對照組。

持反對觀點的學者認為：①妊娠期使用HBIG僅200~400U，明顯低於阻斷肝移植後HBV再感染所使用的劑量;②HBIG與體內HBV結合後，形成抗原-抗體複合物，對妊娠女性有害;③HBIG可能誘發HBV在胎兒體內發生突變，導致臨床處理困難。因此，他們從理論上推測，妊娠女性使用HBIG無益。

當前，除了中華醫學會兒科學分會感染學組建議攜帶HBV的妊娠女性在妊娠7個月起，每4周肌注1次HBIG以阻斷HBV的母嬰傳播之外，尚無其他指南或共識建議HBsAg陽性的妊娠女性在妊娠期間常規應用HBIG以阻斷圍產期HBV傳播。

妊娠期應用核苷(酸)類似物的抗病毒治療

針對感染HBV的妊娠女性，歐洲肝病學會(EASL)指南指出，若未進行抗病毒治療，在妊娠期可出現妊娠脂肪肝，產後有可能出現肝炎活動。對於妊娠女性，在妊娠晚期應用核苷(酸)類似物降低HBVDNA水平能減少胎兒宮內感染。

目前臨床可及的抗HBV藥物有幹擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋，其中妊娠分級B級的替比夫定和替諾福韋以及妊娠分級C級的拉米夫定的臨床研究比較深入。

幹擾素的抗病毒應答率低(<20%)，且禁用於妊娠女性，即使非育齡婦女在使用幹擾素抗HBV時，也應避孕，停藥半年以後才考慮妊娠。同樣妊娠分級C級的阿德福韋酯和恩替卡韋臨床相對數據較少。

拉米夫定是最早公認的能使HBVDNA轉陰或降低的藥物。最初人們擔心拉米夫定對胎兒可能的影響，但在拉米夫定廣泛用於人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性的妊娠女性，未見對母嬰有不良影響的大背景下，有學者將其用於慢性乙肝高病毒血症的妊娠女性(HBVDNA>1.2×109copies/ml)，結果發現在產前最後1個月使用拉米夫定能降低病毒載量，拉米夫定可能成為一種安全有效的阻斷母嬰傳播的藥物。此後，一項隨機對照、雙盲、多中心的研究顯示，高病毒載量的妊娠女性在妊娠晚期接受拉米夫定治療能夠降低嬰兒的HBsAg陽性率(18%對39%，P=0.014)。薈萃分析顯示低病毒載量的妊娠女性使用拉米夫定能預防母嬰傳播。但是，拉米夫定在普通成人HBV感染治療中目前仍有很多不盡人意的不良反應，用於預防母嬰垂直傳播的確切療效、安全性等更需大樣本的對照研究。

替比夫定是一種對HBVDNA聚合酶具有高度特異性抑製作用的核苷酸類似物，屬於妊娠B級藥物。一項前瞻性開放研究納入了229例HBV高載量(HBVDNA>1.0×107copies/ml)、HBeAg陽性的妊娠女性，其中135例從妊娠第20~32周開始給予替比夫定600mg，每日1次抗病毒治療，對照組94例患者不接受抗病毒治療，在接受標準乙肝疫苗和HBIG注射的基礎上，治療組患者分娩的新生兒發生圍生期傳播率低於對照組(0%對8%，P=0.002)。

替諾福韋是另一種妊娠B級的核苷酸逆轉錄酶抑製劑，具有高效抗HBV和高耐藥屏障。雖然尚未廣泛研究，但肯定會更有效地減少HBV母嬰傳播並具有良好的安全性。

乙肝預防的新問題

近年來有報道在卵細胞和精子中發現HBV，引起人們思考HBV有無通過生殖細胞進行傳播的可能。已有報道在父親HBV陽性而母親HBV陰性的引產胎兒發現HBV感染，也有報道在父親HBV陽性而母親HBV陰性的活產嬰兒出生時即檢出HBV感染標誌物陽性。這種遺傳傳遞在HBV傳播中的地位以及遺傳傳遞的新生兒將來的轉歸都是未知的問題。如果遺傳傳遞確實存在，無疑為全麵控製HBV感染增加了新的困難。

盡管應用核苷(酸)類似物治療可將妊娠女性的血清HBVDNA抑製到不能檢出的水平，新生兒仍然存在發生慢性HBV感染的風險，此外妊娠女性停藥後是否會引起乙肝以及長期用藥後病毒耐藥等問題需要引起關注。另外，雖然已有研究暫時沒有觀察到明顯的安全性問題，仍應警惕對妊娠女性及嬰兒的可能潛在風險，須以嚴格設計的長期、大樣本、多中心的臨床研究評價妊娠女性應用核苷(酸)類似物預防母嬰傳播的安全性。目前尚不推薦HBV感染的妊娠女性單純為了預防母嬰傳播而常規應用核苷(酸)類似物。

對於抗病毒治療中的妊娠女性來說，特別是想要避免胎兒任何未知風險的妊娠女性，或許停藥比換藥更好。妊娠期HBV的自然史並沒有很好地闡述完全停止治療會有什麼後果。有限的數據表明，妊娠晚期很少發生乙肝嚴重的並發症，隻有個別無症狀攜帶者發生肝功能衰竭。針對在妊娠期間停止治療的危險性或許隻是傳聞。

■總結

在妊娠期間治療HBV感染仍然是一個挑戰，必須仔細權衡利弊。治療獲益最大的似乎是高病毒血症的妊娠女性，抗HBV治療可以防止母嬰傳播、妊娠女性晚期肝纖維化和疾病暴發。乙肝抗病毒治療可選擇藥物限於拉米夫定、替諾福韋和替比夫定，其中拉米夫定和替比夫定似乎在妊娠的安全性上有充足的數據，當然我們也看到越來越多證明替諾福韋安全的數據。