【1】miR-146a類似物可治療NF-kB驅動的炎症和白血病進展

        https：//doi.org/10.1182/Blood.2019002045

        NF-κB是炎症和癌症進展的主要調控因子，在白血病發生過程中具有重要的作用。近日，研究人員合成了一種髓細胞選擇性NF-kB抑製劑，即將miR146a類似的寡核苷酸結合到一個清道夫受體(SR)/Toll樣受體9(TLR9)激動劑(C-miR146a)上。與未結合的miR-146a不同，C-miR146a可被迅速內化並傳遞到靶髓細胞和白血病細胞的細胞質中。C-miR146a可減少經典miR-146a靶點(IRAK1和TRAF6)的表達，從而阻斷NF-κB激活靶細胞。

        給miR-146缺陷性小鼠靜脈注射C-miR146a類似物可預防髓細胞的NF-κB過度活化，進而減輕骨髓增生和小鼠對細菌的超敏反應。重要的是，在嵌合抗原受體(CAR) T細胞誘導的細胞因子釋放綜合征(CRS)的臨床相關模型中，C-miR146a還顯示了抑製重度炎症的功效。在不影響CD19特異性CAR T細胞抗腫瘤活性的情況下，係統應用C-miR146a寡核苷酸可減輕異種移植B細胞淋巴瘤模型中的人單核細胞依賴性的IL-1和IL-6釋放。除了抗炎作用，miR146a還是一種已知的腫瘤抑製因子，在人類髓係白血病中，常見miR146a缺失或表達水平降低。通過TCGA AML的數據集，研究人員發現miR-146水平與NF-κB-相關性基因和患者的生存呈負相關性。相應地，在體外，C-miR146a可誘導人MDSL、HL-60和MV4-11白血病細胞的細胞毒性作用。反複靜脈予以C-miR146a可抑製NF-κB靶基因的表達，從而抑製的浸潤性HL-60白血病的進展。

        【2】HDAC11抑製劑，骨髓增生性腫瘤的新選擇

        https：//doi.org/10.1182/blood.2019895326

        蛋白質乙酰化是癌症發生的重要因素。組蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)調控JAK2的翻譯和蛋白質的穩定性，並與JAK2驅動的疾病有關，最典型的例子是骨髓增生性腫瘤(MPNs)。

        通過新型的高選擇性HDAC抑製劑和基因缺陷小鼠模型，研究人員發現是HDAC11對致癌性JAK2驅動的MPN細胞和患者樣本的增殖和存活必不可少，而非HDAC6。值得注意的是，HDAC11在原始幹細胞中有多種表達方式，主要由譜係決定。雖然Hdac11缺乏可以通過嵌合BM重組實現正常的造血幹細胞和祖細胞分化，但在MPLW515L-MPN小鼠模型中，Hdac11缺乏症會顯著減少異常的巨核細胞的數量、改善脾結構、減少纖維化、提高小鼠存活率。因此，HDAC11抑製劑是治療MPN患者的一種有吸引力的治療方法。雖然JAK2抑製劑療法對MPN患者有很大的臨床益處，但為了逆轉MPN病理和控製惡性造血，還是需要找到替代的治療靶點。本研究強調了HDAC11作為一種獨特的靶分子，具有MPN治療潛能。

        【3】Wdr26調控紅細胞成熟過程中的去核

        https：//doi.org/10.1182/blood.2019002165

        哺乳動物的成熟紅細胞沒有細胞核。迄今為止，紅細胞核濃縮和去核的分子機製仍不甚明確。近期，研究人員發現在紅細胞形成末期表達上調的Wdr26基因，在調節分化紅細胞過程中的核凝結中起著重要作用。

        Wdr26缺失可使紅細胞核濃縮受損，進而導致斑馬魚貧血、小鼠成紅細胞去核障礙。作為葡萄糖誘導降解缺陷(Gid)泛素連接酶複合物的組成部分，Wdr26調控包括lamin B在內的核蛋白的泛素化和降解。lamin B降解失敗會阻止核開放形成，導致核蛋白清除受損和核凝結延遲。

        【4】經外周靜脈穿刺中心靜脈置管明顯增加兒童靜脈血栓栓塞風險

        https：//doi.org/10.1182/blood.2019002260

        近年來，兒童靜脈血栓栓塞(VTE)發生率急劇升高，大部分病例繼發於中心靜脈置管(CVCs)。對於CVCs，經外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICCs)的數量明顯增多。

        研究人員開展一多中心的、前瞻性觀察性隊列研究，招募6個月-18歲的新置入PICCs或隧道式置管(TLs)的患者，比較他們之間靜脈血栓栓塞的發生率。研究人員還評估了在PICCs和TLs中，與心血管病相關的靜脈血栓、中央血管相關的血流感染(CLABSIs)和導管故障的發生率和危險因素。納入1742位獨立的患者，共1967例CVCs。導管相關VTE的發生率為5.9±0.63%。大部分病例(80%)是采用PICCs的個體，發生導管相關性VTE的風險明顯高於采用TLs的個體(風險比HR 8.5，95% CI 3.1-23，p<0.001)。與TLs相比，PICCs還更容易發生CLABSI (HR 1.6， 95%CI 1.2-2.2， p=0.002)和CVC功能障礙(HR 2.0， 95%CI 1.6-2.4， p<0.001)。既往有VTE、多腔CVC或白血病史的個體，發生CVC相關VTE的風險也顯著增加。采用PICCs的患兒發生導管相關VTE、CLABSI和CVC功能障礙的風險明顯大於采用TLs的患兒。