ALF的定義及臨床特征

推薦意見

· 嚴重急性肝損傷(ALI)的定義是指通常在臨床腦病之前出現肝損傷標誌物(血清轉氨酶升高)和肝功能受損[黃疸和國際標準化比值(INR)>1.5]的臨床綜合征。

· 慢性自身免疫性肝炎、威爾遜氏症和巴德-吉亞利綜合征急性發作的患者，即便存在原有肝病的異常血象及凝血征象，若發展為肝性腦病，仍可被認為可能屬於ALF。

· 對於ALF的診斷，肝性腦病的臨床表現極為重要，但起初腦病表現不明顯，有必要在首次出現肝性腦病征象後密切監測。

今後研究方向

· 進行有關預測ALI進展為ALF的生物標誌物的研究。

· 進一步研究亞急性表現患者輕微肝性腦病的更好的檢測手段。

· 評估在超急性、急性和亞急性肝衰竭情況下，INR/凝血酶原(PTA)在定義ALF中的臨界值。

述評

我們早已發現，西方國家對於ALF的診斷並不取決於慢性肝病史的存在與否，而包括我國在內的亞太地區則認為慢性肝病基礎是決定疾病特征的重要因素。對比我國的《肝衰竭診治指南(2012年版)》，西方的ALF除包括我國的ALF、亞急性肝衰竭之外，還包含了部分慢加急性肝衰竭(ACLF)患者。對於腦病的嚴重程度，我國以Ⅱ度以上肝性腦病為限定，而EASL指南對其沒有限定。這種界定更有利於ALF的早期診斷和防治，有效降低ALF的病死率，值得借鑒。然而，從療效判斷角度看，我國指南仍有可取之處。

歐洲對ALF進行的研究

推薦意見

· ALF是一個涉及多中心數據的少見臨床診斷，如歐洲ALF登記處，需要評估結果、最佳管理及進行適當的多中心研究。

· 雖然超急性和急性綜合征通常易於診斷，但亞急性ALF(SALF)可能被誤認為肝硬化而失去肝移植的機會。

· 肝移植的臨床應用因病因和地區而異。

今後研究方向

· 根據國際公認的ALF及亞型的定義，將所有ALF患者登記到網絡數據庫中。

· 國際公認的ALF凝血異常的評估。

· 開展歐洲範圍內廣泛的流行病學研究，以確定ALF和ALI患病率及發病率。

述評

我國對SALF的診斷已明確排除慢性肝病史，但同時也發現SALF患者肝組織可呈現新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死，有時有較陳舊的壞死區網狀纖維塌陷，或有膠原纖維沉積，殘留肝細胞有程度不等的再生，其特征類似於肝硬化。因此，臨床診斷時要注意亞急性過程與肝硬化基礎上的慢加急性過程的差異。同時，EASL指南強調病因和不同地區在肝移植中的重要性，從而期望提高肝移植的利用率與成功率。對於今後的研究，EASL指南提出將所有ALF患者登記到網絡數據庫中，且在歐洲範圍內開展廣泛的流行病學研究，以確定不同地區ALF和ALI患病率和發病率。對比之下，我國最大規模的肝衰竭臨床研究係從“十五”到“十二五”的全國重大項目開始，但尚未形成在網絡上全麵登記的係統。

ALF的病因評估

排除肝硬化和(或者)酒精性肝損傷病因的推薦意見

· SALF的臨床表現和放射學特征類似於肝硬化。

· ALF肝活檢的適應證是有限定的，應該采用經頸靜脈途徑進行，且應由具有經驗的組織病理學家在專業的醫療中心進行操作。如果有可能，應該排除潛在的慢性肝病、惡性腫瘤或酒精性肝病，但是，活檢並不適用於預後判斷。

· 應及早將患者轉至專科醫師中心，使可能從移植獲益的患者能夠得到恰當而詳細的觀察，另外，在專科中心這個專家雲集的環境裏，患者免於肝移植而自然生存的機會最大。

述評

由於此類患者常伴有嚴重的凝血功能障礙，西方常用的是經頸靜脈肝活檢。鑒於SALF的臨床表現和放射學特征與肝硬化相似，采用活檢主要鑒別慢性肝病、惡性腫瘤或酒精性肝病，但有證據表明活檢並不適用於判斷預後。另外，此處的慢性肝病是指肝硬化，而並非泛指慢性肝病。目前在國外文獻及各類推薦意見中，多處提到經頸靜脈肝活檢可拓寬肝活檢範圍及降低肝活檢風險，值得關注。同時，肝病內科擁有豐富的臨床經驗，仍然是肝衰竭診治的主力，專科醫生承擔了肝衰竭的早期診斷治療，表現在西方國家的肝移植中心負責人多為內科肝病專家。隨著我國肝移植的發展，內外科應當聯合作戰，對肝衰竭患者建立綠色通道和快速有效的處理體係。

確定不需要進行肝移植病因的推薦意見

· 對於以往有癌腫病史或存在明顯肝腫大的患者，應進行影像學檢查和肝穿刺活檢，以排除惡性浸潤。

· 改善血液動力學狀態可解決急性缺血性損傷，但並非緊急肝移植的指征，它可能發生在低血壓證據缺如的情況下。

述評

對於以往有腫瘤病史或存在明顯肝腫大而懷疑惡變的ALF患者，由於考慮到腫瘤細胞針道播散的風險，我國較少使用肝活檢。

確定可能需要肝移植病因的推薦意見

· 藥物性肝損傷(DILI)是嚴重ALI和ALF的常見原因(特別是對乙酰氨基酚中毒)。入院時，每例患者均需要接受毒理學篩查和對乙酰氨基酚水平測定(盡管通常為陰性)。如果患者已有凝血功能障礙及血清轉氨酶升高，應給予N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療。

· 與單次服用對乙酰氨基酚過量的患者相比，反複服用過量患者的預後更差，且更可能發生多器官功能衰竭。

· 由非對乙酰氨基酚引起的肝毒性所致ALF是一種排除診斷。

· 應常規篩查病毒的病原學及其相關共同因素的影響。

· 如果懷疑自身免疫性肝炎為ALF病因，但免疫球蛋白和自身抗體檢測為陰性時，應行肝活檢予以明確診斷;早期用腎上腺皮質激素(GC)治療可能有效，但如7日之內無改善，應立即行肝移植，這主要是因GC可致膿毒症，並增加病死率。

今後研究方向

· 進一步不斷更新歐洲ALF的登記注冊。

· 評估在現代重症監護支持下預後不良的定義標準。

· 應用生物學標誌物進一步探索共同因素在ALF發展中的應用(如對乙酰氨基酚加合物、病毒核酸檢測)。

述評

在我國，病毒性肝炎是導致ALF的主要原因，肝炎血清學及病毒學檢測對疑診或確診ALF至關重要。在歐美等西方國家，對乙酰氦基酚所致肝中毒是導致ALF的主要原因，但我國對乙酰氨基酚所致ALF尚不多見，其救治經驗亦不多。新指南也一如既往建議治療中應試用NAC，並評估療效及安全性。

對患有自身免疫性肝病患者，本指南對GC的推薦有所保留，一是強調“早期可能有效”，二是建議對GC 7日內治療無效者考慮肝移植，三是強調GC亦有增加膿毒症風險，四是強調GC不能降低病死率，僅能減少血管加壓藥的需求。

確實，GC的優缺點均十分突出，成敗之關鍵在於臨床應用技巧，“用得好是良藥，用不好則是毒藥，切不可濫用”。

我們曾提出對應用GC的幾點認識：首先，在擴大GC適應證的同時應充分分析利弊，應考慮GC應用後其主要功能和目的能否達到，同時其不良事件的風險如何。其次，應用療程過短(3～5日)或過長均存在弊端。前者可能不足以充分遏製過強的免疫反應，驟然停藥後反而可誘導出更強的免疫應答;後者則可誘發出血、感染或病毒耐藥。最後，臨床上常見的有關免疫抑製下HBV再激活所致的肝衰竭，機製常與免疫活化無關，其典型代表為纖維淤膽性肝炎，且一旦發生，預後極為惡劣，故應保持高度警惕，重在預防。

因此，結合我國國情，應用GC需要權衡利弊，不應盲目擴大適應證，同時還必須不斷總結、探討，提高臨床應用水平，揚長避短，從而改善患者生存率。

確定其他少見病因的推薦意見

· 對於確定ALF的少見病因，評估臨床情況至關重要。

· 對於大量腹水的ALF，應排除急性巴德-基亞裏綜合征，其診斷基於成像技術。

· 庫姆斯試驗陰性的溶血性貧血、總膽紅素(TBil)和堿性磷酸酶(ALP)比值增高亦是威爾遜氏症所致ALF的臨床特征。

· 妊娠急性脂肪肝和HELLP綜合征(溶血、肝酶升高和血小板下降綜合征)所致ALF(特別是在乳酸水平升高和肝性腦病情況下)，建議盡快終止妊娠。篩選應包含脂肪酸缺陷。

· 應對ALF患者進行係統性疾病的篩查。

· 評估臨床情況對於確定不常見的ALF病因至關重要。

述評

國際公認，ALF病因是最好的預後判斷指標之一，也公認特異性對因治療具有重要意義。因此，對臨床情況進行全麵評估以確定ALF病因至關重要。

急性巴德-基亞裏綜合征多為下腔靜脈和(或)肝靜脈完全阻塞所引起，阻塞病變多為血栓形成，多始於肝靜脈出口部，血栓可急劇蔓延到下腔靜脈，肝進行性腫大和壓痛，腹水迅速增長，易被誤診為急性肝炎及暴發性肝衰竭。因此，對於大量腹水的ALF，可采用成像技術進行鑒別診斷並及時處理。

臨床研究發現，威爾遜氏症所致的ALF可出現庫姆斯試驗陰性的溶血性貧血、TBil/ALP比值增高，相較於包括美國肝病學會(AASLD)在內的其他指南，EASL指南亦建議診斷威爾遜氏症所致ALF的檢查應包括TBil/ALP比值。妊娠急性脂肪肝和HELLP綜合征均可出現肝衰竭、腎衰竭，終止妊娠後，內科予以人工肝和床旁連續性腎替代治療(RRT)治療有助於病情恢複。

《中國醫學論壇報》2017年7月6日D1-2版