歐洲肝髒病學會(EASL)今年發布了2017版《慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染管理臨床實踐指南》。我們邀請北京大學第一醫院王貴強教授撰稿，對新版指南中的關於抗病毒藥物治療藥物選擇的推薦意見方麵進行深入解析。

慢性乙肝抗病毒治療的藥物選擇

2017年版EASL慢性HBV感染管理臨床實踐指南解讀(四)

北京大學第一醫院 王貴強

抗病毒藥物治療策略

目前治療慢性乙型肝炎 (乙肝)的抗病毒藥物包括聚乙二醇幹擾素α(Peg-IFNα)和核苷(酸)類似物(NA)兩類。表1是對這兩類藥物特點的比較。

新版指南首次增加了已在歐盟上市的新藥替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(TAF)。該指南將拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)和替比夫定(TBV)歸為低耐藥屏障藥物，而將恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)和TAF歸為高耐藥屏障藥物，並明確指出，強效和高耐藥屏障藥物(ETV、TDF和TAF)的優勢在於可預期的長期持續病毒學抑製和安全性數據，治療適應證廣泛。

Peg-IFNα應用的優勢是有限的療程誘導長期免疫控製，不利方麵是療效差別大，副作用較大，導致患者依從性差。可依據患者的疾病活動程度、基因型、疾病階段、血清HBV DNA水平、乙肝表麵抗原(HBsAg)和乙肝e抗原(HBeAg)狀態等預測Peg-IFNα治療的應答;根據治療過程中HBsAg定量等進行個體化治療。

理論上講，聯合強效抗病毒的NA和具有免疫調節作用的Peg-IFNα可能有更大的治療優勢，但是，目前缺乏療效疊加的證據，且還有諸多問題尚未解決，如患者的選擇、聯合時機和療程等。

抗病毒治療應答的定義

抗病毒治療應答包括病毒學應答、血清學應答、生化學應答以及組織學應答。其中新版EASL指南在病毒學應答的定義中，增加了終止NA治療的病毒學應答定義。

NA治療中病毒學應答的定義是：采用敏感的聚合酶鏈反應(PCR)技術(檢測下限低於10 IU/ml)進行檢測，血清中檢測不到HBV DNA;對於停止NA治療的患者，停藥後持續病毒學應答的可能定義為停藥後至少12個月血清HBV DNA水平低於2000 IU/ml。

NA抗病毒藥物的推薦意見

藥物選擇

新版EASL指南和既往指南一致，優先推薦ETV、TDF和TAF單藥治療初治慢性乙肝患者，明確不推薦LAM、ADV和TBV治療。表2是關於如何對三種強效低耐藥NA進行選擇的推薦意見。

*：對於既往有暴露NA的患者，TAF優於ETV。

**：如果eGFR<50 min(/ m·l 1.73 m2)，不需要調整ETV;對估計的肌酐清除率(CrCl)≥15 ml/min的成人或少年(年齡≥12歲和體重≥35 kg)，或CrCl<15 ml/min的接受血液透析的患者，不需要調整TAF劑量。

監測和隨訪

對所有應用NA治療的患者均應定期隨訪評估，包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和血清HBV DNA;采用任何NA治療有腎病風險的患者，以及應用TDF治療的所有患者，不管有無腎病風險，均應定期進行腎功能監測，包括至少估計的腎小球濾過率(eGFR)及血磷水平;使用TDF有發生和(或)潛在腎病或骨骼疾病風險的患者，根據既往LAM暴露情況換用ETV或TAF。

長期治療轉歸

NA長期治療有效的患者應保持監測HCC;對所有肝硬化患者，還有按照HCC風險評分為中度或高度危險者，在NA治療開始時須進行HCC監測。

GAG-HCC、CU-HCC和REACH-B等亞洲HCC風險評分法已在亞洲慢性乙肝治療患者中得到證實。但PAGE-B評分是唯一在接受治療的高加索慢性乙肝治療患者中有良好預測價值的評分法。 基於HCC風險評分，可將患者分為低度、中度和高度HCC風險。低度HCC風險的患者發生HCC的可能性無或者可忽略不計，因此，可能不需要對其進行HCC監測。

*：尤其是有ADV耐藥變異[rA181T/V和(或)rN236T]、高病毒載量的患者，對TDF(TAF)治療的應答可能會遲緩。

**：至今在臨床上尚未發現，可以在權威實驗室進行基因分型和表型分型，以確定交叉耐藥譜。

***：兩者聯合應用的安全性尚不清楚。

治療停藥建議

確證 HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs血清學轉換，應 停用NA。無肝硬化的HBeAg陽性慢性乙肝患者，在獲得穩定的HBeAg血清學轉換，HBV DNA檢測不到、且鞏固治療至少12個月，可以停用NA，但要保證NA停藥後密切監測;對NA治療獲得長期病毒學抑製(>3年)的部分無肝硬化HBeAg陰性慢性乙肝患者， 如在NA停藥後能保證密切監測，可以選擇性考慮停藥。

基於Peg-IFNα的治療推薦意見

關於Peg-IFNα的治療推薦意見，新版指南給出以下推薦意見：對於輕到中度的HBeAg陽性或陰性慢性乙肝患者，Peg-IFNα可以作為初始治療的選擇;Peg-IFNα的標準治療療程為48周;對一些有選擇的HBeAg陰性慢性乙肝患者，延長Peg-IFNα治療療程48周以上可能有益。

新版指南分別引用了歐洲和我國學者的研究結果，其中我國陳(Chen)等報告，在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，將Peg-IFNα療程延長至72周，持久病毒學應答率(50%對16%，P=0.001)和HBsAg消失率(36%對10%，P<0.05)均顯著優於48周療程。

關於聯合治療的推薦意見

兩種NA的相關建議

不推薦兩種高耐藥屏障的NA起始聯合治療慢性乙肝 ;在采用ETV或TDF/TAF進行長期治療中，對依從性良好、但HBV抑製不佳而出現平台期的患者，可考慮換用其他藥物或聯合兩種藥物進行治療。

NA聯合Peg-IFNα的相關建議

不推薦起始聯合NA和Peg-IFNα治療慢性乙肝;對初治的HBeAg陽性慢性乙肝患者，不推薦在Peg-IFNα治療前短期使用NA進行預治療;對長期應用NA已經抑製病毒複製的慢性乙肝患者，不推薦加用或者換用Peg-IFNα進行治療。

詳見《中國醫學論壇報》2017年6月29日D1-2版