在今年的歐洲肝髒病學會(EASL)年會上，2017版《慢性乙肝病毒(HBV)感染管理臨床實踐指南》發布。新版指南增加了HBV感染中病毒cccDNA等新型生物學標誌物部分。為何增加這些生物學標誌物?我們應該如何看待其臨床意義?上海長海醫院感染科萬謨彬教授對此進行了深入解讀。敬請關注。

        HBV感染新型生物學標誌物臨床意義解析

        2017年版EASL慢性HBV感染管理臨床實踐指南解讀(二)

        上海長海醫院 萬謨彬

        更新版指南增加了哪些新型生物學標誌物

        “HBV感染的新型生物學標誌物”是這次EASL慢性HBV感染管理臨床實踐指南更新時新增加的章節，此前的2012版指南並沒有這部分內容。

        一直以來，探討HBV感染新型生物學標誌物的臨床應用及其意義都是HBV感染基礎和臨床研究的熱點，而且近年來已經取得了較多的進展。更新版指南之所以增加這部分內容，我個人認為是對這些研究及其進展的關注和回應。

        這裏所指的新型生物學標誌物是相對於經典標誌物而言的，HBV DNA、乙肝表麵抗原(HBsAg)和乙肝表麵抗體(抗-HBs)、乙肝e抗原(HBeAg)和乙肝e抗體(抗-HBe)，以及乙肝核心抗體(抗-HBc)等就是經典的生物學標誌物，而今年更新的EASL指南中所提到的新型生物學標誌物有三種，包括病毒共價閉合環狀DNA(cccDNA)、HBV核心相關抗原(HBcrAg)及血清HBV RNA。

        病毒cccDNA與HBcrAg

        病毒cccDNA是HBV持續感染的關鍵因素，在接受核苷(酸)類似物長期治療之後，仍然持續存在於感染者的肝細胞內，甚至在發生了HBsAg消失或發生血清學轉換之後，也仍然繼續存在。

        cccDNA水平及轉錄活性的定量檢測對於評估HBV感染是否治愈至關重要，但因檢測cccDNA需要進行肝活檢，且檢測方法尚有待標準化，限製了其在臨床上的廣泛應用。因此，探索替代性生物學標誌物成為研究的熱點。

        HBcrAg是一個混合型生物學標誌物，由病毒前C/C區基因表達的幾種抗原共同組成，包括HBcAg、HBeAg和前C22前體蛋白。HBcrAg定量檢測與HBsAg的檢測結果互不重疊，血清中HBcrAg水平可能部分反映HBeAg陽性患者肝細胞內cccDNA的含量及轉錄活性，也可能反映整合HBV DNA的轉錄活性。

        有研究結果提示，HBcrAg可用於核苷(酸)類似物或聚乙二醇幹擾素治療患者的療效監測和療效預測，也可用於預測核苷(酸)類似物治療患者停藥後的複發風險。

        這些研究大部分是來自於日本，指南引用了其主要相關文獻和結論，並指出有待更進一步的深入研究。

        血清HBV RNA的意義

        1996年首次報告在乙肝患者血清中檢出了血清HBV RNA，此後，血清HBV RNA被作為潛在的新型標誌物用於監測核苷(酸)類似物的治療。

        血清HBV RNA主要是以前基因組RNA包裹在病毒體中的形式釋放到血液中。在未經治療的HBeAg陽性慢性乙肝患者中，血清HBV RNA與肝細胞內cccDNA存在強相關性，因此，將血清HBV RNA作為研究cccDNA轉錄活性的指標引起了研究者們的極大興趣。

        20多年來，國內外學者針對HBV RNA作為HBV感染的新型生物學標誌物及臨床應用進行了潛心的研究，特別是近年取得了較大的進展。

        有研究顯示，HBV RNA與病毒持續感染及核苷(酸)類似物停藥後的病毒反跳有關;HBV RNA也可以作為接受核苷(酸)類似物治療患者HBeAg發生血清學轉換的早期預測指標;還有研究顯示，HBV RNA可以作為與cccDNA轉錄活性相關的臨床指標;也有研究顯示，如果HBV RNA持續消失，可能預示患者達到準功能性治愈(para-functional cure)。

        指南對這些研究給予了充分的關注，並引用了這些文獻和結論，但是，指南對此並未加以評論，更未在指南中予以推薦。筆者個人認為，指南的態度和立場是有所保留的，並且還指出了需要進行更深入的研究。

        指南推薦或堅持的仍然是公認的經典認識。經典的認識就是常識，常識是不可違背的。

        這次更新版的EASL指南再次重申HBsAg消失仍然是理想的治療終點，達到理想終點的患者才屬於功能性治愈(functional cure)。

        所謂低水平HBsAg陽性的準功能性治愈不過是一種假想，尚有待證實。低水平HBsAg陽性是低到什麼水平定義含混不清，而且依據不明。當然，不管低到什麼水平，仍是“大三陽”或“小三陽”範疇，這是連患者也不會接受的“治愈”標準。

        關於HBsAg仍然陽性、抗病毒治療後停藥維持持續病毒學應答，以及停藥不複發的這種狀態，指南早就有明確的定義。這次更新的指南再次明確這種狀態是指達到了有價值的治療終點(a valuable endpoint)，屬於部分免疫控製狀態(a partial immune control)。

        因此，關於HBV RNA及“準功能性治愈”的臨床應用價值，目前仍然有待進一步的深入研究，需要開展設計嚴謹和有足夠病例數的臨床試驗，現在不要急於下結論。研究到位了，結論自然產生，結論不應產生在研究未完成之前。研究人員對於高病毒載量慢性HBV感染者妊娠晚期應用核苷(酸)類似物阻斷母嬰垂直傳播的研究，以及被指南接受和推薦，就是很好的成功範例。

        詳見《中國醫學論壇報》2017年6月8日D2版