北京大學肝病研究所、北京大學人民醫院肝病科 王豪

管理：給出了詳盡的流程圖

EASL指南就如何加強對PBC患者的管理提出了詳盡的管理方案及流程圖(圖)。在管理方案的開頭就先指出PBC的治療目標是預防終末期肝病相關並發症的發生及對PBC相關症狀的管理。

圖 EASL臨床實踐指南PBC管理流程圖

1. 治療、療效評估以及處理 首先采用13～15 mg/(kg·d)的熊去氧膽酸(UDCA)進行治療，1年時對生化應答進行評估，有應答者為低危，反之為高危。對於低危人群，根據症狀及基本進展分期進行個體化隨訪，主要監測膽紅素、 堿性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)、血小板計數和肝髒彈性;對於高危人群，應分析並檢測是否重疊自身免疫性肝炎(AIH)。可根據情況改用二線治療藥物，包括① 已獲批上市藥物：奧貝膽酸(OCA);② 超適應證藥物：如貝特類及布地奈德等;③ 正在做臨床試驗的藥物。這類患者監測內容同低危人群。

2. 疾病分期、監測與處理對PBC患者進行肝髒血清學檢查、超聲和肝髒彈性檢查，如發現有肝硬化，則再分為兩種情況，一種是伴有膽紅素升高和(或)失代償表現者，則應轉至專家中心並考慮肝移植;另一種情況是進行肝細胞癌和靜脈曲張檢查。

3. 症狀評估與主動管理 即對患者出現的瘙癢、乏力、幹燥症候群、骨質疏鬆及同時存在的自身免疫性疾病進行評估和管理。該管理主要是根據各症狀相關指南進行。對於頑固性難治性症狀，轉專家中心處理。

治療：仍隻能延緩疾病進展

PBC的治療近年並無顯著進展。該病病因和發病機製不明，沒有根治性藥物，因而治療目標仍是延緩疾病進展，減少並發症發生，以及處理相關的症狀。

多數臨床研究證明UDCA對於PBC有一定效果，但因各項研究入選標準和對照組設置不同，療效也有所差異。但要注意的是，對於低危患者，無論采取什麼治療措施都是低危的(即應答良好)，而高危患者對各種治療均應答不良。因此，治療效果不是藥物單一因素所決定的，也取決於疾病嚴重度風險及疾病分期。

PBC主要治療藥物有以下幾種。

熊去氧膽酸

UDCA依然是最主要的首選藥物。UDCA常用劑量為13～15 mg/(kg·d)，可每日1次頓服，耐受不好時也可分幾次服。

UDCA不良反應輕微，常見的有體重輕度增加、脫發、腹瀉和脹氣等。未見報道有致畸作用，雖然缺少循證醫學證據，但認為在妊娠前、妊娠前3個月及之後、哺乳期服用UDCA均是安全的。PBC患者需終生服用UDCA。

奧貝膽酸

OCA對法尼醇X受體(FXR)有高度選擇性。

本指南介紹了幾個重要的臨床試驗結果。第一項隨機雙盲對照多中心臨床試驗評價了UDCA+OCA的臨床效果。主要入選了ALP持續升高>1.5倍正常上限(ULN)的患者。結果應用OCA後ALP下降10%、20%和複常百分率分別為87%、69%和7%，安慰劑組分別為14%、8%和0%。另一項單用OCA治療UDCA無應答(ALP升高伴膽紅素升高)者，治療1年，以ALP下降>基線10%、且膽紅素複常為終點。意向性治療分析表明，生化學應答率OCA組為47%(10 mg組)和46%(5～10 mg組)，安慰劑組為10%。兩者差異極顯著。ALP平均下降33%～39%，對照組下降5%。

文獻報道的臨床試驗周期均為12個月，持續給藥長期隨訪結果還無報道。用藥後生存率有改善，但長期數據目前還未發表。

OCA的主要不良反應是劑量相關性的瘙癢加重，嚴重者導致停藥(4%～10%)。因此，OCA使用中的劑量滴定較為重要。如果出現不能耐受情況，首選利福平進行治療，有助於將OCA螯合從糞便排出。此外，OCA對血脂有不良影響，可降低HDL，升高LDL和總膽固醇。

總之，作為已批準適應證的PBC治療藥物，OCA被EASL推薦與UDCA聯合用於治療單用UDCA應答不佳者以及對UDCA不耐受者。奧貝膽酸目前還未在我國上市。

布地奈德

布地奈德尚未獲準PBC的適應證。該藥是一種合成類固醇激素，主要經肝髒代謝，其全身副作用與潑尼鬆龍相比很輕微。但在進展性肝病患者，該藥的藥代動力學存在爭議，有可能使肝硬化和門脈高壓患者病情加重。

在有典型組織學界麵炎表現的PBC患者，有一些數據表明布地奈德和UDCA聯用可改善肝髒組織學和生化學。鑒於其Ⅲ期臨床研究數據還未發表，EASL不推薦臨床應用布地奈德。

貝特類

一些小型臨床試驗證明苯紮貝特(400 mg/d)與UDCA聯用，可顯著降低ALP水平，改善臨床結局，減輕瘙癢症狀等。但貝特類有一定肝髒毒性，可能使ALT和AST水平升高。貝特類還可抑製CYP酶，主要是CYP2C9，而後者是非類固醇類抗炎藥的主要代謝酶，因此貝特類與該類藥物聯用時應小心。此外，應用貝特類時可能出現肌酐升高，這可能是肌肉產生肌酐過高所致，因此不要輕易判斷為腎毒性。

因貝特類治療PBC尚缺乏大型臨床研究數據，EASL不推薦其應用使用。

妊娠女性治療：本指南的亮點之一

關於妊娠的PBC患者治療問題，本指南有詳細的敘述和推薦意見，這是本指南的亮點之一。

本指南明確指出，妊娠的無肝硬化PBC女性患者對治療耐受良好，建議接受專家谘詢，並在其指導下於妊娠期間進行持續的UDCA治療。

如果瘙癢嚴重，在妊娠後3個月可以使用利福平治療瘙癢。有肝硬化和門脈高壓患者的妊娠風險很高，應注意。

PBC-AIH重疊綜合征：沒有新改動

典型的PBC往往隻有很輕微的小葉性或界麵性肝炎，但有8%~10%的PBC患者合並有AIH的表現，即PBC-AIH重疊綜合征，也稱為“肝炎型PBC”。

其診斷標準在本指南中仍使用了1998年發布的PARIS標準，該標準分為兩部分，即PBC和AIH各自的的診斷標準。每個診斷標準都包括三條，符合其中兩條就可診斷，簡便易行，容易掌握。PBC診斷標準：① ALP>2×ULN或GGT>5×ULN ;② AMA>1:40;③ 肝組織學典型的膽管損傷。AIH的診斷標準：① ALT>5×ULN;② 血清IgG>2×ULN或平滑肌抗體陽性;③ 肝組織學中、重度界麵炎。

重疊綜合征的治療是UDCA+免疫抑製劑。免疫抑製劑的使用同AIH相同，包括糖皮質激素和硫唑嘌呤等。

管理考核標準：值得我國臨床醫生借鑒

本指南還製定了一個PBC臨床管理標準，供各地臨床醫生參考應用及進行管理質量的考核。該標準共7條。

1. 為排除其他病因的膽汁淤積，所有擬診PBC者在其基線評估時都應接受腹部超聲檢查(90%為達標);

2. 所有患者均應以UDCA 13～15mg/(kg·d)為一線治療(90%患者應接受足量藥物治療或有記錄顯示為對藥物不耐受);

3. 為幫助確定PBC患者疾病進展風險，應根據其1年時的UDCA治療生化學應答指數進行個體化風險分層(80%接受UDCA治療者應有治療應答狀況的記錄，以及所使用的評估標準記錄);

4. 為了強調對生活質量的影響，並確保恰當的觀察與治療，對所有患者均需進行症狀評估，尤其是瘙癢、幹燥綜合征和乏力;(要求90%的患者在過去1年內記錄有或無瘙癢、幹燥綜合征和乏力);

5. 為使患者最大可能地獲得肝移植機會，所有明確診斷的膽紅素>50 μmol/L(3 mg/dl)，或有失代償肝病證據(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病)者，都應同肝移植相關醫生討論肝移植問題(90%患者在有記錄表明相關臨床合並症發生後3個月內，應有書麵記錄表明已與相關肝移植醫生進行討論);

6. 為優化骨質疏鬆的預防措施，所有PBC患者都應進行骨質疏鬆風險評估(過去5年內做過評估為達標);

7. 為及時地確定可能合並AIH的診斷與治療，首先應認識到有AIH特點的PBC患者是罕見的，如有疑診，應進行肝髒活檢並由臨床病理專家進行評估以明確診斷(在診斷PBC合並AIH特點的患者中，90%接受肝髒活檢並有臨床病理專家的討論記錄)。

以上7條標準既是地方醫生管理PBC患者的操作標準，也是評估和考核這些醫生管理PBC患者是否合格(是否達標)的主要依據，實用價值很強，值得我國管理PBC患者的每級臨床醫生參考執行。

小結

本版指南內容非常豐富，不再將PBC作為膽汁淤積性肝病之一與其他膽汁淤積性肝病混合描述。與2009年AASLD指南相比，內容有了很大的擴充，尤其是在PBC患者的管理、評估方麵提出了新的標準，很有實用價值。在診斷、治療方麵，限於本領域進展緩慢，證據不足，所以本指南在這方麵較先前的指南並無大改動。如果希望對PBC有一個全新的、全麵的了解和理解，本指南將是最好的選擇。如僅在臨床上能夠快速、方便地應用本病的診斷、治療原則，AASLD 2009年指南仍是一個簡便易操作的、有實用價值的指南。

詳見《中國醫學論壇報》2017年5月18日D1和D4版