一項大型隨機臨床試驗表明，聯合免疫治療可能成為一些晚期腎細胞癌(RCC)患者的新的治療標準。

        與舒尼替尼(Sutent，Pfizer)相比，nivolumab(Opdivo，Bristol-Myers Squibb)聯合ipilimumab(Yervoy，Bristol-Myers Squibb)治療中晚期高危RCC患者總生存期和客觀緩解率顯著較高。

        Nivolumab聯合ipilimumab 18個月總生存率為75%，舒尼替尼為60%;客觀有效率為42%vs 27%。

        該研究顯示，與舒尼替尼治療中、晚期功能不良的患者相比，約80%的轉移性RCC患者聯合治療後反應和總生存期有所改善。

        nivolumab聯合ipilimumab已經在幾種腫瘤類型中進行了研究，並且反應率往往比單獨使用任一種藥物更好。該組合已被批準用於治療晚期黑色素瘤。

        這種聯合治療還顯示了未經治療和先前接受治療的晚期RCC患者的抗腫瘤活性。

RCC患者總生存率顯著改善

        該隊列包括1,082例既往未經治療的透明細胞晚期RCC患者，隨機分配接受nivolumab聯合ipilimumab(n=547)或舒尼替尼(n=535)治療。在意向治療人群中，有423名患者有中等風險疾病，416名患者有低風險疾病。

        主要終點是中危或低風險組的總生存率，客觀緩解率和無進展生存率。

        在中危和低危組中，nivolumab聯合ipilimumab組的12個月總體生存率明顯好於舒尼替尼組，分別為80%和72%(死亡風險比為0.63; 99.8%的置信度間隔，0.44- 0.89;P <.001)。

        用nivolumab聯合ipilimumab治療未達到中位總生存期。舒尼替尼為26.0個月。

        在nivolumab聯合ipilimumab組40例(9%)和舒尼替尼組5例(1%)中觀察到完全緩解。在中危和低危患者中，nivolumab聯合ipilimumab組81%表現出至少1年的應答持續時間;舒尼替尼組70%的患者表現出至少1年的應答持續時間。nivolumab聯合ipilimumab治療組中位反應時間未達到;在舒尼替尼組中為18.2個月。

        對於無進展生存期，nivolumab聯合ipilimumab治療的中位數為11.6個月，舒尼替尼治療的中位數為8.4個月，但組間差異未達到預設閾值(P=0.009)，統計學有顯著性(疾病進展或死亡風險比，0.82;P=0 .03)。

        免疫治療的12個月總生存率為83%，舒尼替尼為77%;18個月的總體生存率為78%與68%。

        Nivolumab聯合ipilimumab組未達到中位總生存期;舒尼替尼組為32.9個月。獨立評估的客觀反應率為nivolumabipilimumabipilimumab為39%，舒尼替尼為32%(P=0.02;每個預先設定的0.001閾值不顯著)。

        兩組的中位無進展生存率相似：nivolumab聯合ipilimumab 12.4個月，舒尼替尼組 12.3個月(疾病進展或死亡風險比，0.98; P =0 .85)。

免疫聯合治療完全緩解率高

        與舒尼替尼相比，被認為處於有利風險的患者亞組免疫治療效果更差。一項探索性分析發現，在這個小亞組(n=249)中，舒尼替尼的反應率更高，且無進展生存時間長於nivolumab和ipilimumab的組合。

        Nivolumab聯合ipilimumab 12個月的總生存率為94%，舒尼替尼為96%。 18個月的總生存率分別為88%和93%(死亡率與舒尼替尼的風險比為1.45;99.8%CI為0.51-4.12; P =0 .27)。 nivolumab聯合ipilimumab的客觀有效率為29%，舒尼替尼為52%(P <0.001)。中位無進展生存期為15.3個月vs 25.1個月(疾病進展或死亡風險比，2.18; 99.1%CI，1.29-3.68; P <0.001)，有利於舒尼替尼。

        然而，完全緩解率為nivolumab 聯合ipilimumab組為11%，舒尼替尼組為6%。

        接受免疫治療聯合治療的患者的3-4級不良事件比接受舒尼替尼治療的患者少(46%vs 63%)，但停藥次數更多(免疫治療組為22%，舒尼替尼組為12%)和更多治療相關死亡8名患者與4名患者)。治療相關不良事件發生在免疫治療組93%的患者和使用舒尼替尼治療的患者中的97%患者。

        ipilimumab和nivolumab的聯合在改善RCC治療方麵邁出了正確的一步。在過去的四分之一世紀，治療已從不經常有效的基於細胞因子的免疫治療發展為活躍但很少治愈的TKI [酪氨酸激酶抑製劑]治療，現在更有效的免疫治療，在某些臨床環境中優於TKIs。

        然而，就目前的療法而言，完全緩解或治愈的可能性仍然很小。未來免疫治療研究目標應該不僅僅是短暫的反應或腫瘤控製，而是治愈更多的患者。

        參考文獻：Robert J. Motzer et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinibin Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. Published on March 21, 2018. DOI:10.1056/NEJMoa1712126