非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝的一種極端發展形式，定義為伴隨有炎症及肝細胞損傷的脂肪變性現象。NASH可導致晚期肝髒纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝髒腫瘤的產生。在過去的20年裏，NASH的前驅疾病——非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發病率已翻倍，現已成為西方國家中最為常見的肝髒疾病。導致NASH的主要危險因素包括肥胖、2型糖尿病及血脂異常與代謝綜合征。

        在美國，NAFLD的發病率約占總人口的10%-46%，其中約10%-30%的患者會發展成為NASH。根據《自然》雜誌2017年的一篇文章，事實上，NASH已成為繼慢性丙型肝炎之後美國肝移植的第二大常見原因，預計在2020年將成為首要原因。

        截止目前，還沒有獲批治療NASH的藥物，但有4家製藥公司的候選藥物已進入III期臨床開發階段。上周，在美國舊金山舉行的摩根大通醫療會議(JPM)上，NASH領域的最新情況向投資者有所披露。隨著吉利德科學、Genfit、Intercept等公司各自藥物III期數據即將出爐，2019年有望成為NASH領域最重要的一年，這些臨床數據將幫助各大公司奠定NASH領域的未來商業地位。

        不過，有行業分析師指出，目前的競爭形勢比簡單地通過終點線更為微妙。據一些樂觀分析師預測，NASH領域有價值350億美元的市場機會，有足夠的空間容納多個上市藥物。但如何繪製戰線是這4家公司還沒有解決的問題。

        數據出爐時間表

        根據臨床時間表，最早公布數據的應該是藥物selonsertib和obeticholic acid。

        Selonsertib是來自於吉利德的一款ASK-1抑製劑，正在進行2項III期研究，預計在2019Q1和Q2公布數據。華爾街對這種藥物的成功機會並不十分自信，但吉利德仍然保持樂觀，該公司表示，其STELLAR3和STELLAR4的積極數據將支撐今年下半年提交監管申請，並在2020年獲得批準。

        Obeticholic acid是Intercept公司已上市藥物Ocaliva的活性藥物成分，該藥已於2016年獲美國FDA批準，治療一種名為原發性膽管炎的肝髒疾病。Intercept公司希望將該藥的標簽擴展到NASH，並且在JPM會議上宣布縮短了III期數據出爐的時間表，由2019H1縮短至2019Q1。

        法國生物技術公司Genfit預計其候選藥物elafibranor的III期臨床數據將在2019年發布;艾爾健的小分子藥物cenicriviroc也進入III期臨床，但根據clinicaltrials.gov數據顯示，該藥III期研究AURORA的主要完成時間為2020年9月16日。

        這些III期NASH試驗的結構相似，但主要目標存在區別點。例如，STELLAR3、STELLAR4和AURORA以改善纖維化且NASH不惡化為主要終點，而Genfit公司的RESOLVE-IT研究則相反，Intercept公司的REGENERATE研究則以改善纖維化和NASH消除為共同主要終點。

        美國FDA在最近的一份指導文件中表示，NASH治療成功、纖維化改善或兩者結合是潛在批準NASH療法的可接受終點。盡管如此，哪個終點以及哪種藥物在該領域將最早證明有用，仍然存在爭議。NASH和纖維化進展緩慢，這意味著可能需要更長期的數據來顯示NASH消退對肝瘢痕的真正影響。然而，艾爾健、Genfit和其他開發者普遍認同，需要不同的治療方法來解決這樣一個疾病嚴重程度不同的患者群體。

        在更廣泛的層麵上，製藥商也在試圖補救NASH臨床研究中一些更為棘手的問題。目前，診斷該病需要進行侵入性肝活檢，這對入組患者具有一定的風險。此外，NASH在很大程度上是無症狀的，直到晚期才表現出來，這也會使藥物相關潛在副作用成為患者難以服藥的原因。

        批準浪潮

        雖然JPM沒有為後期NASH管道提供數據更新，但製藥商在進入如此關鍵的一年時，確實有了一些心態變化。吉利德研發主管John McHutchison預計會出現“批準浪潮”，首先是對有更嚴重纖維化的患者進行高效治療，然後是對不太嚴重的NASH進行治療並具有更好的安全性。

        組合療法在NASH治療領域也很流行。眼下，吉利德已經在測試selonsertib聯合調節脂肪酸代謝或膽汁酸合成的藥物;艾爾健和諾華於2017年聯合研究了cenicriviroc和一種FXR激動劑的組合;而Genfit公司則希望將elafibranor作為一線單藥療法，稍後作為聯合治療的支柱。

        在JPM上，Intercept公司宣布了與Aralez製藥公司bezafibrate的許可協議，計劃將該藥物聯合obeticholic acid用於治療原發性膽管炎和其他肝髒疾病。

        除了上述4家公司之外，還有一些處於中期開發階段的藥物引起了投資者的注意。Madrigal製藥公司的激素受體激動劑MGL-3196和Viking Therapeutics公司的甲狀腺β激動劑VK2809的II期臨床成功，在去年拉動這兩家公司的股票大幅上漲。

        並購漣漪

        近年來，在NASH領域也發生了一些引人注目的交易。僅在過去的一年裏，羅氏收購了Jecure;阿斯利康從Ionis收購了一款實驗性藥物;諾華和輝瑞聯手進行研究。一些分析師認為，該領域還有更多的事要做。例如，吉利德目前手握現金300億美元，該公司首席財務官Robin在JPM期間表示，從資本配置的角度來看，並購是吉利德今年的首要重點。

        考慮到分析師對其NASH管線的擔憂，吉利德開展另一筆交易也就不足為奇了——特別是最近吉利德已達成了兩個NASH臨床前藥物的交易。其中一筆交易是在JMP前一天與韓國製藥商Yuhan簽訂的。

        RaymondJames分析師在一份投資者報告中寫道：“我們繼續認為吉利德缺乏一款優秀的、處於中晚期階段的NASH藥物。”

        不過，這並不是說吉利德現有的NASH管線沒有價值。事實上，如果有潛在的收購者來敲門，吉利德的NASH藥物將是一個主要的談判點。不過吉利德被收購的可能性相對較小。根據該投資銀行的估計，如果要收購吉利德，將預計支付近1350億美元的天價。(新浪醫藥編譯/newborn)

        文章參考來源：

        1、At JPM, the NASH flood gates start to crack

        2、48個在研藥物搶灘NASH市場 但成功商業化需跨越3座大山