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VIII因子在內質網中形成可逆性的澱粉樣蛋白

作者：QQY 來源：Medsci梅斯日期：2020-03-06

導讀

FVIII在ER中形成澱粉樣聚積物，並以伴蛋白和葡萄糖依賴的方式溶解，從而產生分泌型功能性FVIII。A1結構域中的一個短鏈氨基酸模體啟動β-sheet聚合，ER伴侶蛋白BiP與該模體結合可防止聚合。

中心點：

FVIII在ER中形成澱粉樣聚積物，並以伴蛋白和葡萄糖依賴的方式溶解，從而產生分泌型功能性FVIII。

A1結構域中的一個短鏈氨基酸模體啟動β-sheet聚合，ER伴侶蛋白BiP與該模體結合可防止聚合。

摘要：

A型血友病，一種X染色體連鎖的出血性疾病，由VIII因子(FVIII)缺陷引起的，采用蛋白替代療法治療。不幸的是，由於重組FVIII是由哺乳動物宿主細胞分泌的低水平分泌產物，因此該方案成本較高。FVIII表達激活內質網應激反應，引起氧化應激，誘導細胞凋亡。重要的是，在多細胞動物中，引起蛋白錯誤折疊和聚合的因素知之甚少。

在本研究中，研究人員發現了導致FVIII形成聚集物的內在和外在因素。當FVIII合成增加或葡萄糖代謝受到抑製時，FVIII會在內質網中形成澱粉樣原纖維。值得注意的是，在葡萄糖代謝恢複後，FVIII澱粉樣蛋白可以溶解，並產生功能性的分泌FVIII。

兩個ER伴侶蛋白家族和他們的共同伴侶蛋白BiP和CANX/CRT，促進了FVIII在ER中的溶解，而前者也需要被降解。FVIII A1結構域的一個短的聚合模體(稱為Aggron)，對b-sheet聚合是必不可少的，也是足夠的，BiP與Aggron結合可以防止澱粉樣發生。

總而言之，本研究為限製FVIII分泌和ER蛋白聚合的一般機製提供了新的見解，並對正在進行的A型血友病基因療法臨床試驗具有意義。