“慢性肝病的骨質疏鬆與絕經後骨質疏鬆的發生機製不同。形態學研究顯示，成骨細胞功能受損，導致骨質形成減少，是慢性肝病患者發生骨質疏鬆的重要環節。”

　慢性肝病患者骨質疏鬆的危險因素及發生機製

　　因慢性肝病導致的骨質疏鬆多見於膽汁淤積性肝病[尤其是原發性膽汁性肝硬化（PBC）]和肝移植前後，慢性病毒性肝炎、酒精性肝病和血色病患者也可發生。相關研究的發生率報告不一，與研究中患者的選擇、肝病類型及疾病嚴重程度等有關。

危險因素

　　PBC發生骨質疏鬆的危險因素包括年齡、絕經期、低體質指數（BMI）、肝損害嚴重程度、膽汁淤積持續時間，以前有過骨折史等。肝移植患者的骨質疏鬆危險因素包括術前已存在骨質疏鬆、脊椎骨折、肝病原因，還包括術後的免疫抑製劑治療。

發生機製

　　慢性肝病的骨質疏鬆與絕經後骨質疏鬆的發生機製不同。形態學研究顯示，成骨細胞功能受損，導致骨質形成減少，是慢性肝病患者發生骨質疏鬆的重要環節。

胰島素樣生長因子1（IGF-1）

　　一般情況下，肝硬化患者體內IGF-1水平是降低的，這可影響成骨細胞功能（圖1）。對肝硬化動物模型給予小劑量IGF-1，可增加其骨量和骨密度（BMD）。

膽紅素

　　非結合膽紅素可以劑量依賴性形式抑製成骨細胞增殖，但不影響成骨細胞活性。

　　近期有研究顯示，非結合膽紅素對培養的原代人成骨細胞的存活可產生顯著影響。另有研究提示，黃疸患者血清可顯著影響培養的成骨細胞的分化，而膽紅素水平正常者的血清無此作用。但也有研究顯示，血清膽紅素水平與終末期肝病患者的BMD下降無關。

膽汁酸

　　石膽酸（LCA）也可能影響人成骨細胞活力，並可通過維生素D（Vit D）受體（VDR）而影響Vit D的信號通路。

　　在成骨細胞培養基中加入LCA，成骨細胞活性顯著降低，即使LCA濃度低到100 μM，仍可觀察到這一作用。有趣的是，在培養基中加入10%胎牛血清或人白蛋白（25 g/L或40 g/L），可削弱或完全抵消LCA對成骨細胞活性的影響，這可以用胎牛血清或白蛋白對膽汁酸具有結合、運輸能力來解釋。

鈣代謝

　　輕度鈣和Vit D缺乏所導致的高甲狀旁腺素血症也可能影響PBC患者的骨代謝。鑒於LCA可作為VDR的配體，有研究者探討了LCA對VDR介導的基因表達的影響，發現VitD代謝途徑的幾種基因包括CYP24A、BGLAP和RANKL的表達均受到不同程度的影響。

骨保護素（OPG）

　　在理論上，肝功能不全可能導致骨保護素生成減少，增加破骨細胞介導的骨質吸收。但目前OPG在PBC中的作用仍有爭議，有研究者發現PBC患者循環中OPG水平是增高的，與骨質疏鬆的發生無關。

免疫係統

　　多種免疫細胞，包括循環單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞均可產生破骨細胞功能的主要調節因子——核因子κB受體活化因子配體（RANKL）。

　　慢性炎症狀態（如IBD）、自身免疫性疾病狀態（如類風濕關節炎）或感染性疾病[如人免疫缺陷病毒（HIV）感染]等均可能刺激機體免疫係統，誘導破骨細胞分化。

　　多種細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）-1、IL-13、IL-6、IL-7、IL-11、IL-15和IL-17或直接激活破骨細胞前體，或誘導成骨細胞產生RANKL，也可能誘導骨質丟失。

　　此外，有骨質疏鬆的病毒性肝炎肝硬化患者血清中可溶性TNF受體p55水平顯著增高，與腰椎和股骨頸BMD呈負相關。

維生素K

　　維生素K（Vit K）可介導骨蛋白如骨鈣素的穀氨酰殘基羧基化，而慢性肝病患者中多存在Vit K缺乏。初步研究顯示，部分PBC患者血清中低羧基化的骨鈣素增高，而給予Vit K後，升高的骨鈣素水平可降低。

遺傳易感性

　　關於PBC患者骨質疏鬆的遺傳易感性研究，目前僅限於VDR基因和編碼1αⅠ型膠原的基因COLIA1。

　　加拿大的一項研究顯示，VDR基因型是PBC患者BMD降低的獨立預測基因，但其他學者的研究未能證實這一發現。COLIA1 Sp1多樣性可影響PBC患者的骨質，但這一作用並非直接與慢性肝病相關。IGF-1基因微衛星重複多樣性與PBC骨質疏鬆關係的研究結果同樣令人失望。

　　總之，VDR、COLIA1和IGF-1多態性或並不影響PBC患者的骨質疏鬆發展，或者僅有較小的影響。

其他

　　性腺機能減退、營養不良等因素對於骨病的發生也有一定影響。酒精和鐵對骨形成的不利影響已被證實。對飲酒者進行骨活檢發現其骨形成減少，骨鈣素降低，戒酒後上述改變可以恢複正常。血色病患者鐵的沉積也可通過抑製成骨細胞活性影響骨的形成。

　　慢性肝病患者骨質疏鬆的 預防和治療

預防措施

　　危險因素處理和骨質健康支持措施

　　主要是戒煙戒酒，加強鍛煉，防止治跌倒損傷。但目前最佳的鍛煉方式尚無定論。

補充鈣和Vit D

　　對於接受考來烯胺治療的患者，補充鈣和Vit D更應注意。但目前並無明確資料證實補充鈣和Vit D對骨質流失的預防作用。

藥物治療

　　現有的藥物治療研究病例數均較少，因此尚無明確結論，何時開始治療也無統一意見。

雙膦酸鹽

　　關於雙膦酸鹽，因研究數和樣本數均較少，其在慢性肝病的療效尚無定論。已證實依替膦酸鈉治療2年可預防骨丟失，阿侖膦酸鈉可增加PBC患者的骨量。帕米膦酸在終末期肝病和肝移植前後骨質疏鬆患者中的療效也有研究，但在預防骨丟失和減少骨折方麵結果不一致。

性激素

　　雌激素治療可預防PBC或自身免疫性肝硬化患者骨丟失,甚至可能增加BMD。肝移植術後、絕經後婦女接受雌激素治療，BMD可增加。

　　對於血色病和性腺機能減退男性患者，睾酮有一定治療作用。但在肝硬化患者中應用睾酮治療可能增加肝癌風險，因此尚存在爭議。

降鈣素

　　彙總PBC患者的一項研究顯示，降鈣素、鈣、Vit D聯合應用可能使患者的骨質流失減少。但其他研究的結果為陰性。

雷洛昔芬

　　有研究顯示，PBC患者接受雷洛昔芬治療1年後，患者BMD顯著改善，未見副作用發生，耐受良好。