2010 年歲末，《循環周刊》繼對《柳葉刀》（Lancet）雜誌發表的GREACE 研究作深入報道之後，發起了關於他汀臨床應用現狀的讀者調查（詳見2010年12月2日C2版和12月9日C1版），百餘名讀者踴躍參與，並提出眾多臨床實踐中處方他汀的困惑。

　　本期《循環周刊》邀請國內血脂領域專家，以及藥物性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）專家和臨床用藥專家共同回答讀者對於他汀的種種困惑，為他汀合理臨床應用“支招”。

求解他汀臨床應用之惑一 他汀與肝功能損傷

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　　■心內科專家觀點

　　北京協和醫院心內科嚴曉偉教授 ：醫患應糾正“他汀是肝毒性藥物”的錯誤觀點；他汀治療對肝病穩定期患者是安全的，甚至可能改善脂肪肝所致肝酶升高，但對肝病活動期患者應非常謹慎。

　　他汀肝髒安全性

　　他汀引起肝酶升高的發生率很低，僅0.5%~2%的患者在治療期間出現肝酶升高。小劑量他汀引起肝酶輕中度升高[不超過正常值上限（ULN）的3倍]的機製和意義未明，可能與膽固醇合成受抑製有關；大劑量他汀可能通過氧化應激和局部炎症來促進肝細胞凋亡，也可能通過抑製甲羥戊酸合成而導致肝細胞壞死。絕大多數肝酶輕度升高不能認為是他汀的肝髒毒性，“他汀是一種肝毒性藥物”的錯誤觀點應摒棄。

　　一項研究顯示，輕度肝酶升高者與肝酶正常者相比，經他汀治療後更易出現輕中度肝酶升高，但此類患者接受或不接受他汀治療的肝酶變化程度卻無明顯差異，提示有基礎肝酶異常者本身更易出現肝酶異常。

　　他汀相關肝酶異常的處理要點

　　● 肝酶升高不超過3倍ULN時，無需調整藥物劑量。

　　● 肝酶升高大於3倍ULN時，應減量或停藥，必要時加用保肝藥物。此外，停藥後應充分評估患者用藥風險與獲益，酌情重新啟動他汀治療。

　　● 脂溶性他汀引起肝酶升高或有肝病史者肝酶升高明顯時，可停藥待肝酶下降後，換用水溶性他汀。

　　他汀相關肝酶異常的轉歸

　　● 絕大多數患者在他汀減量或停藥後，肝酶能恢複正常。

　　● 在他汀治療後肝酶升高大於3倍ULN的患者中，他汀導致肝髒明顯損害的幾率小於1‰。

　　● 目前尚無明確證據提示，大劑量他汀與明顯肝損傷和肝衰竭有關。肝酶升高者繼續服用他汀，也罕見肝衰竭報告。在1999-2002年全美51741例肝移植患者中，僅3例可能為他汀相關性急性肝衰竭。因此有專家認為，由於發生率極低，可能僅反映了不明原因急性肝衰竭的自然患病率。

　　他汀治療過程中的監測

　　建議在開始他汀治療後1個月左右進行肝髒生化指標和血脂水平檢測，以了解肝酶水平和血脂達標情況，若肝酶無明顯升高則無需再複查。有基礎肝病或治療後肝酶升高接近3倍ULN，則需每1~2個月複查1次，注意肝酶變化。

　　■肝病專家觀點

　　中華醫學會肝病學分會副主委兼藥物性肝病學組組長陳成偉教授：他汀的總體肝髒安全性良好，但醫生在處方前應權衡用藥風險與獲益，特別對於有基礎肝髒疾病者更應予以密切監測。

　　他汀肝髒安全性

　　他汀臨床應用廣泛，故其安全性備受關注。大量臨床試驗和上市後數據均表明，應用常規劑量他汀是安全的，很少引起嚴重肝損傷，且尚無證據表明可致人類可預測或劑量依賴性肝損傷。

　　他汀導致的肝損傷常以無症狀的一過性轉氨酶輕度升高為多見，其機製尚未明確，有觀點認為是脂質下降的藥理學反應，而非他汀的直接效應。少數患者服用他汀後出現的嚴重肝損傷應視為一種特異質表現。

　　近期有研究表明，無明顯原因肝酶升高的高脂血症患者服用他汀引起肝損傷的風險並不高於轉氨酶正常的患者。

　　預防他汀肝損傷的建議

　　醫生在處方他汀前應對患者用藥風險與獲益進行評估，對於有基礎肝病的患者，建議在密切監測下服藥。由於他汀引起的特異性肝損傷多出現於服藥後5~90天，故這段時間內進行定期監測尤為重要。在眾多肝髒生化指標中，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）仍是目前最常用、最敏感、最易於體現肝髒損害的生化指標。

　　肝病患者的用藥建議

　　他汀治療對於慢性肝病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者總體較安全。慢性肝病或代償性肝硬化並非他汀治療的絕對禁忌，但失代償性肝硬化和急性肝衰竭患者禁用。病毒性肝炎穩定期或病毒攜帶者在服用他汀時應加強監測，對有抗病毒治療指征者，他汀必須與抗病毒藥聯用，或先予以1~3個月抗病毒治療，待肝酶正常後再用他汀，並加強監測。

　　（作者：北京協和醫院心內科嚴曉偉教授； 中華醫學會肝病學分會副主委兼藥物性肝病學組組長陳成偉教授；陳婕整理）