圖1 患者肝穿刺病理活檢標本

　　肝組織內假小葉形成，肝細胞氣球樣變，較多空泡狀核肝細胞，部分肝組織內黃褐色色素顆粒沉著，點灶狀壞死易見；小膽管增生，大量炎性細胞浸潤，中度界麵炎。

病曆介紹

　　患者女性，65歲，因發現肝脾腫大40餘年，全血細胞減少3年，反複乏力、腹脹1年入院。

病史

　　患者40餘年前發現“肝脾腫大”，未接受診治。3年前，檢查血常規的結果為，白細胞（WBC）為3.64×109/L，血紅蛋白（Hb）為100 g/L，血小板（PLT）為87×109/L；腹部B超檢查提示肝硬化、脾大；查乙肝五項均為陰性。未予診治。

　　1年前出現疲倦乏力、腹脹，伴雙下肢水腫，診斷為“肝硬化失代償期、門脈高壓症、食管胃靜脈曲張、脾大、脾功能亢進、腹水”，給予保肝、利尿治療後好轉。8個月前再次出現疲倦乏力、腹脹，伴雙下肢水腫，給予保肝、利尿及人血白蛋白支持治療後好轉，出院後繼續保肝、利尿及對症治療。

　　15天前再次出現疲倦乏力、腹脹，伴有食欲減退、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，伴雙下肢水腫，家屬發現患者反應較為遲鈍。

既往史

　　患者腰部不適10餘年，加重伴走路不穩1個月，診斷為“腰椎退行性骨關節病”，服用碳酸鈣、骨化三醇治療。否認高血壓、冠心病、糖尿病、腎髒病病史，否認肝炎、結核病史及其接觸史，無外傷、手術史，無輸血史，無放射線、毒物接觸史，無飲酒史。患者的1個妹妹因肝病去世，另1個妹妹患有癲癇。

入院查體

　　神誌尚清，定時、定向、定位能力未見異常，計算能力下降，撲翼樣震顫陽性，慢性肝病麵容，皮膚、鞏膜未見黃染，可見肝掌，未見蜘蛛痣，腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝肋下約2 cm，邊緣鈍，質韌，無叩、觸痛，脾髒肋下約3 cm，質軟，無觸痛，移動性濁音陰性，雙側下肢輕度凹陷性水腫。

　入院前相關檢查

　　血常規：WBC為2.20×109/L，Hb為92 g/L，PLT為33×109/L；肝功能檢查：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為45 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）為72 U/L，總蛋白（TP）為59.8 g/L，白蛋白（ALB）為34.3 g/L，堿性磷酸酶（ALP）107 U/L，γ－穀氨酰轉移酶（GGT）為113 U/L，總膽紅素（TB）為29.1 μmol/L，直接膽紅素（DB）為16.4 μmol/L。

　　腹部B超：肝髒形態異常，包膜欠光滑，實質回聲增強，分布欠均勻，肝內膽管無擴張，門靜脈主幹內徑1.2 cm；脾髒12.5 cm×4.7cm，肋下1 cm（側位）；腹腔內可見1.0 cm無回聲區；肝硬化伴腹水、脾大，左肝內囊腫。

　　本報每月定期刊出北大人民醫院病例專版，敬請關注。

入院分析

　　患者為老年女性，慢性病程，近3年來發現全血細胞減少，近1年來反複出現腹脹、雙下肢水腫等肝硬化失代償表現。本次入院患者出現反應遲鈍、計算能力下降等表現，根據患者的病史、體格檢查及相關輔助檢查，該患者“肝硬化失代償期、門脈高壓症、食管胃靜脈曲張、脾大、脾功能亢進、腹水、低白蛋白血症、肝性腦病（Ⅰ期）”診斷明確，但肝硬化的原因不明。診斷思路如下。

病毒性肝炎所致肝硬化

　　患者既往檢查乙肝五項均為陰性，否認肝炎病史及相關接觸史，無外傷、手術史，無輸血史，由慢性乙型、丙型肝炎導致肝硬化的可能不大，入院後完善相關檢查。

自身免疫性肝病

　　此類疾病包括自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎及其相互重疊的疾病，女性患者多見，患者常有口幹、眼幹、皮疹、皮膚瘙癢、關節疼痛等自身免疫性疾病表現或合並其他的自身免疫性疾病。

　　查肝功能可見ALT、AST或ALP、GGT升高明顯，血清蛋白電泳可見總球蛋白、γ球蛋白升高明顯，免疫球蛋白檢查可見IgG或IgM升高明顯，相關的自身抗體檢查陽性。

　　該患者為老年女性，入院後可完善自身免疫性肝病的相關檢查進一步明確。

酒精性肝病所致肝硬化

　　長期大量飲酒是發生酒精性肝病的必要條件。該患者素不飲酒，酒精性肝硬化可以除外。

慢性中毒性或藥物性肝炎導致的肝硬化

　　患者既往無放射線、毒物接觸史及長期用藥史，近1個月來開始應用碳酸鈣、骨化三醇治療腰椎退行性骨關節病，考慮慢性中毒性或藥物性肝炎導致肝硬化的可能不大。

心源性肝硬化

　　患者無高血壓、冠心病、心髒瓣膜病等病史，無心功能不全的表現，查體未見頸靜脈怒張或肝頸靜脈回流征陽性，考慮心源性肝硬化的可能不大。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）所致肝硬化

　　此類疾病患者常合並肥胖症和（或）2型糖尿病、高脂血症。該患者體型不胖，無糖尿病、高脂血症病史，無脂肪肝病史，考慮NAFLD導致患者肝硬化的可能不大。

遺傳代謝性肝病

肝豆狀核變性以兒童和青少年發病為主，由於第13號染色體銅轉運P型ATP酶基因突變，導致銅代謝障礙，肝和腦組織中過量銅沉積。臨床特點為肝硬化、大腦基底節軟化、變性，角膜色素環（K-F環），血漿銅藍蛋白降低。

血色病第6號染色體HFE基因突變導致小腸對鐵的吸收過多，體內過量的鐵沉著造成組織損傷，最終可導致肝硬化、心肌病、糖尿病、內分泌腺功能減退、皮膚色素沉著和關節病等臨床表現，皮膚呈灰褐色或青銅色。

α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏症由於基因突變，導致異常蛋白質在內質網合成後，絕大部分不能分泌到血液和體液中，這種在肝細胞沉積的非分泌性α1-AT是造成肝細胞損傷的主要原因，血中α1-AT明顯降低。患者入院後擬進行相關檢查。

　　院內觀察與分析

　　患者入院後即完善乙肝五項、抗-HCV、HBV DNA、免疫球蛋白、相關自身抗體、銅藍蛋白、鐵蛋白、腹部B超、胃鏡及腹部CT等檢查，同時給予保肝、降酶、利尿、維持電解質平衡、抗肝性腦病及對症支持等治療。

檢查結果

　　腹部CT檢查顯示：肝髒縮小，左葉比例相對增大，肝髒邊緣可見波浪狀改變，肝內密度不均勻，可見多發大小不等低密度影，邊緣清楚，增強掃描後未見明確強化，肝內外膽管無擴張，門脈增寬，約1.5 cm，膽囊較大，囊壁未見增厚，腔內未見異常密度影，脾髒增大，前後徑占據6個肋單元，上下徑亦見增大，內密度均勻。胰腺雙腎未見異常密度影，食管下端、胃底周圍可見多發增多迂曲血管影，腹主動脈旁及腸係膜內多發小淋巴結影，腹腔內可見少量水樣密度影。印象：肝硬化、脾大、門脈高壓、食管胃底靜脈曲張、腹水；肝多發囊腫；腹腔多發小淋巴結。胃鏡檢查顯示：食管靜脈曲張、慢性淺表性胃炎。血氨為66.9 μmol/L（正常值10～47 μmol/L）。

　　腹部CT、胃鏡及血氨檢查，支持肝硬化失代償期、門脈高壓症、食管胃靜脈曲張、脾大、脾功能亢進、腹水、低白蛋白血症、肝性腦病（I期）的診斷。

　　血清腫瘤學指標：癌胚抗原（CEA）10.02 ng/ml，甲胎蛋白（AFP） 6.33 ng/ml，CA19-9為4.92 ku/L；乙肝五項除了HBcAb陽性之外，均為陰性；HBV DNA＜5×102 copies/ml；抗-HCV陰性，不支持病毒性肝炎導致的肝硬化。

　　IgM為1.99 g/L、IgG為12.2 g/L、IgA為2.72 g/L均未見異常，抗胃壁細胞抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體均為陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體-PR3、-MPO、抗線粒體抗體-M2、-M4、-M9、抗可提取核抗原（ENA）抗體-SSA、-Sm、-SSB、-RNP均為陰性，抗核抗體1:40胞漿，不支持自身免疫性肝病導致的肝硬化。

　　患者無明顯的皮膚色素沉著、內分泌腺功能減退、糖尿病等臨床表現，轉鐵蛋白為1.48 g/L、鐵蛋白為452.3 ng/ml，升高不明顯，不支持血色病的診斷。

　　銅藍蛋白為5.01 mg/dl（正常值為22.0～58.0 mg/dl），降低明顯，考慮患者有肝豆狀核變性導致肝硬化的可能，請眼科會診，眼科檢查明確有無K-F環及完善血清銅檢查、顱腦核磁及肝穿刺組織活檢。眼科會診：K-F環陽性；血清銅為3.47 μmol/L，明顯降低；顱腦核磁：雙側半卵圓中心及基底節區多發腔隙灶；腦萎縮；液體衰減反轉恢複（FLAIR）雙側豆狀核信號減低，結合臨床可符合肝豆狀核變性。

　　肝穿刺病理活檢：肝組織內假小葉結構形成，小葉內肝細胞區域性氣球樣變，較多空泡狀核肝細胞，部分肝組織內黃褐色色素顆粒沉著，點灶狀壞死易見；竇周炎及竇周纖維化較明顯；彙管區擴大，纖維間隔形成，小膽管增生，大量炎細胞浸潤，中度界麵炎，支持肝硬化（活動期）、肝豆狀核變性的診斷（圖1）。

最終診斷

　　肝硬化失代償期、門脈高壓症、食管胃靜脈曲張、脾大、脾功能亢進、腹水、低白蛋白血症、肝性腦病（I期）；肝豆狀核變性。

治療

　　繼續給予保肝、降酶、利尿、維持電解質平衡、抗肝性腦病及對症支持治療的同時給予驅銅治療，囑患者低銅飲食，因患者已發展至肝硬化失代償期，應用低劑量青黴胺及葡萄糖酸鋅驅銅治療。

什麼是肝豆狀核變性？

　　肝豆狀核變性，又稱威爾遜（Wilson）病。肝、豆狀核變性引起的疾病，是一種遺傳代謝障礙性疾病（圖2），基因的突變，導致銅的代謝障礙，導致銅在肝、中樞神經係統、角膜等多種組織器官過量沉積，引起組織器官損傷。在肝髒過量沉積可引起慢性活動性肝炎、肝硬化，甚至急性肝功能衰竭；在中樞神經係統過量沉積可引起以震顫、肌肉張力障礙為主的神經係統症狀及精神症狀；在角膜的沉積形成K-F環，這是一個肝豆狀核變性較為特異的體征；銅也可在腎髒、骨關節、心髒等部位沉積造成相應組織器官損傷。

發病機製

　　在一般膳食條件下，每天食物中含銅2～5 mg，銅主要在十二指腸和空腸上段吸收，吸收入血與白蛋白結合，在門靜脈係統內很快被肝髒攝取，雖然25%～50%食物中的銅並沒有被吸收而直接通過腸道排出體外，吸收入血的量還是遠遠超過正常人每天生理代謝的需要量1.3～1.7 mg，為防止銅在體內過多沉積，必須有有效的排出途徑。銅主要通過膽汁排泄，而且是機體唯一有效的排出途徑。

　　在正常情況下，銅被肝細胞膜上的銅轉運蛋白攝入肝細胞後，有三個去向：一是與肝細胞內的金屬硫蛋白結合，以無毒的形式貯存在肝細胞內，同時滿足肝細胞本身生理代謝需要，如作為輔基，參與過氧化物歧化酶、細胞色素氧化酶等金屬酶類合成；另外兩條代謝途徑都是在肝豆狀核變性的致病基因，也就是位於13號染色體上的ATP7B基因編碼的銅轉運P型ATP酶（Wilson ATP酶）的作用下完成的。Wilson ATP酶位於高爾基小體，接受銅伴侶蛋白傳遞來的銅，合成銅藍蛋白，分泌到血液中，供機體其他組織器官生理代謝的需要；在高銅環境下Wilson ATP酶重新定位，將銅伴侶蛋白傳遞來的銅，以囊泡的形式排泄入膽道。

　　在肝豆狀核變性的患者，由於ATP7B基因突變，導致其合成的Wilson ATP酶功能失常或低下，銅藍蛋白合成減少，肝細胞以銅藍蛋白的形式將銅轉運出肝細胞明顯減少，同時也不能將銅排泄入膽道，銅在肝細胞內代謝的第二條和第三條途徑功能減退或喪失，機體唯一有效的排銅途徑障礙，肝細胞內銅過多。

　　進入肝細胞內的銅唯一的途徑就是與肝細胞內的金屬硫蛋白結合，當金屬硫蛋白飽和以後，銅就以遊離的、有毒的形式出現在肝細胞內，對肝細胞內的細胞器造成損傷，肝細胞變性壞死，遊離銅釋放入血，在其他的組織器官內沉積並造成損傷。

臨床特點及診斷

　　對於肝豆狀核變性的患者，銅在肝、中樞神經係統、角膜、腎髒、骨關節等多個組織器官沉積，臨床表現複雜多變。

　　在肝髒方麵表現 ① 無症狀性的肝、脾腫大；② 脂肪肝；③ 慢性活動性肝炎，持續性轉氨酶升高，皮膚、鞏膜黃染，可伴有溶血性貧血；④ 肝纖維化、肝硬化，有的患者起病隱匿，緩慢進展為大結節性或混合性肝硬化，病理切片可見纖維組織增生、假小葉形成，臨床上可見慢性肝病麵容、肝掌、蜘蛛痣，失代償期患者可出現肝硬化並發症；⑤ 急性或亞急性肝功能衰竭，少數肝豆狀核變性的患者可出現大塊或亞大塊的肝壞死，病理切片可見肝細胞大片壞死，彙管區小膽管增生，淋巴細胞浸潤，臨床上表現為進行性加重的黃疸、極度疲倦乏力、嚴重的厭油、惡心、嘔吐等消化道症狀及凝血功能障礙等急性或亞急性肝功能衰竭的表現，可伴有急性溶血性貧血、急性腎功能衰竭。

　　神經係統表現 銅在中樞神經係統的沉積，以豆狀核的病變最為嚴重，豆狀核縮小、軟化和小空洞形成。

　　神經係統的症狀主要表現為：震顫、肌肉張力障礙。震顫類似於帕金森病，可表現為書寫障礙，字跡縮小，舞蹈症、手足徐動症（臉麵不自主扭動，四肢不規則、無節律的快速舞動）。

　　肌張力障礙如累及麵部、口周及咽喉部肌肉，可表現為麵具麵容、表情怪異、流涎及構音困難、吞咽困難，口周和下頜骨肌肉張力障礙導致患者雙唇不能合攏。如累及頸部、背部及四肢的肌肉可表現為姿態、步態異常、行走障礙、四肢扭轉痙攣，四肢關節攣縮，陣發性痛性痙攣。

　　精神症狀可表現為性格行為發生改變，出現焦慮、抑鬱、強迫行為，甚至精神分裂症等精神病的表現。

　　眼部病變 銅沉積在角膜周圍緣的膜後彈力層，形成棕綠色或金黃色的色素沉著，命名為Kayser Fleicher環，簡稱K-F環,是診斷肝豆狀核變性的重要體征。

　　其他組織器官 ① 腎髒：在腎髒銅沉積於近曲、遠曲小管的上皮細胞，損傷腎小管上皮細胞，基底膜增厚，腎小管的功能受損； ② 骨關節：骨關節疼痛、骨質疏鬆，甚至自發性骨折； ③ 血液係統：溶血性貧血； ④ 心肌病變、心律失常等。

　　因而，當患者出現不明原因肝功能損傷或不明原因的肝硬化，在血銅藍蛋白降低時，均應考慮有肝豆狀核變性的可能，可進一步行眼科檢查，明確有無K-F環，檢查血清銅、24小時尿銅及完善肝穿刺組織活檢，進一步明確診斷。

治療

低銅飲食限製含銅高的食物，如貝殼類海產品、動物肝髒、硬果類、蘑菇類、可可和巧克力等，每日銅的攝入量低於1.5 mg。

抑製銅的吸收鋅製劑（葡萄糖酸鋅、硫酸鋅）25～50 mg，口服，3次/日，可有效阻斷銅的吸收。

排銅療法青黴胺具有絡合和排銅作用，常用劑量為1.0～1.5 g/d，分3～4次餐前服用，開始每日0.5 g，逐步增加至1.25～1.5 g/d，維持量為0.75～1.0 g/d。

　　不能耐受青黴胺的患者可改用曲恩汀，起始劑量為0.75～1.5 g/d，維持量為0.75～1.0 g/d，分3～4次服用。

肝移植首先適用於肝衰竭的患者，可逆轉病情，明顯改善預後。也適用於肝硬化進展的患者。

對症治療有脫鈣者，補充維生素D、鈣劑，還有其他對症治療。[4740501]

　　(北京大學人民醫院 北京大學肝病研究所 宋廣軍 李曉波 王豪 魏來 解放軍第302醫院病理科 趙景民 周光德 )