1例對熊去氧膽酸應答欠佳的PBC患者

　　患者男性，62歲，體檢發現丙氨酸氨基轉移酶（ALT）60 U/L、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）52 U/L 、堿性磷酸酶（ALP）221 U/L 、γ穀氨酰基轉移酶（GGT）292 U/L，其他未見明顯異常。

應繼續完善的檢查？

　　患者以反應膽汁淤積的ALP、GGT升高為主。2009年EASL膽汁淤積性疾病指南給出ALP異常者的診治流程。結合中國為慢性病毒性肝炎高發國家，首先要進行乙肝五項、丙肝抗體及腹部超聲檢查，同時完善抗線粒體抗體（AMA）、抗核抗體（ANA）檢查，以除外自身免疫性肝病。

　　患者AMA-M2 陽性（>800 RU/ml），ANA 1︰320（胞漿型），球蛋白 42 g/L，IgM 升高（435 mg/dl）， IgG升高（1870 mg/dl），抗-HCV （-），乙肝表麵抗原（HBsAg）（-），腹部B超未見明顯異常。

診斷是否明確？是否應進一步行肝穿刺活檢？

　　EASL指南建議：對於其他原因無法解釋的ALP升高及AMA和（或）AMA-M2陽性的成年患者，可確診原發性膽汁性肝硬化（PBC）。肝穿刺活檢對於這些患者的診斷並非必須。但是，此患者須進一步行肝穿刺活檢，這主要基於以下原因：① PBC多見於中年女性，而此患者為老年男性； ② 盡管AMA是診斷PBC的特異性指標，但AMA陽性也可見於PBC以外的其他疾病。研究發現，126例自身免疫性肝炎（AIH）患者中AMA陽性者15例，經過1~27年隨訪，這15例患者均表現為典型的AIH，診斷之初及隨訪過程中肝組織活檢均無PBC表現；③ 此患者具有AIH的部分特點，即自身抗體陽性、球蛋白及IgG升高。

　　肝穿刺活檢提示：單核細胞浸潤，以淋巴細胞為主，並可見小膽管反應性增生，符合PBC病理表現，未見明顯AIH改變。

目前診斷及治療方案？

　　當滿足以下3條標準中的2條時應該診斷PBC：①存在膽汁淤積症的生化學證據，主要是ALP升高；② AMA陽性；③組織學上存在非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管毀損的表現。此患者符合上述3條表現，故診斷為PBC。

　　基於循證醫學的證據，美國肝病研究學會（AASLD）及EASL均推薦熊去氧膽酸（UDCA）用於PBC的治療。2009年AASLD指南建議：不管組織學分期如何，對於有肝髒酶學（主要是ALP及GGT）升高的PBC患者，推薦給予UDCA 13～15 mg/（kg·d）口服治療。2009年EASL指南同樣建議：對於PBC患者（包括無症狀者），應該給予UDCA 13～15 mg/（kg·d），長期服用。

　　此患者經UDCA治療1年後，生化指標無改善。

　患者對UDCA無生化應答的可能原因？

　　原因包括患者用藥依從性差；UDCA劑量未達到13～15 mg/（kg·d）的推薦劑量；合並AIH。

是否應加用水飛薊素、甘草酸等“保肝”藥物？

　　目前尚無循證醫學證據支持“保肝”藥用於PBC的治療。安古洛（Angulo）等對27例UDCA應答欠佳的PBC患者給予水飛薊素聯合UDCA治療1年，結果發現，治療後ALP、總膽紅素（TBIL）、AST、白蛋白、梅奧（Mayo）風險指數較治療前均無改善。僅2例出現一過性的胃腸道副作用。因此，盡管水飛薊素臨床應用很安全，但沒有證據表明其能使UDCA應答欠佳的PBC患者獲益。

　　對UDCA生化應答欠佳患者應如何治療？

　　處於疾病早期的患者以及對UDCA治療有較好生化應答的患者，采用UDCA治療的長期療效好。

　　是否對UDCA治療有較好生化應答，需要在治療後1年評估。較好的生化應答是指，經過UDCA治療1年後血清膽紅素水平≤1 mg/dl（17μmol/L)、ALP≤3倍正常值上限（3×ULN）、AST≤2×ULN（巴黎標準）或血清ALP下降40%或降至正常（巴塞羅那標準）。

　　如何治療對UDCA生化應答欠佳的患者，目前尚無統一的建議。有一種建議是給予無肝硬化（組織學分期1~3期）患者UDCA聯合布地奈德（6~9 mg/d）治療。其他方法，如加用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、激素等亦未顯示出令人信服的證據。因此，臨床上亟待探索和研究有效的聯合治療方案。