隨著肥胖兒童在全球的快速增多，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為許多地區兒童/青少年人群中最主要的一種慢性肝病。與成人NAFLD疾病譜一樣，兒童NAFLD也包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及與NASH相關的肝纖維化/肝硬化。2009年《消化道》（Gut 2009，58：1538）的研究顯示，兒童NAFLD患者生存期明顯縮短，進展為終末期肝病的時間較成人NAFLD患者縮短，肝移植後複發問題也更為突出，10年生存率明顯降低。這提示兒童NAFLD疾病進展更快，預後更差。在治療上，目前仍希望渺茫。今年4月27日，《美國醫學會雜誌》（JAMA 2011，305：1659）發表的一項多中心隨機對照研究顯示，與安慰劑相比，維生素E和二甲雙胍均未能顯著降低NAFLD患兒血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平，也未能顯著改善肝組織學病變。如何認識兒童NAFLD？兒童NAFLD與成人有何不同？在本版，我們邀請施軍平與範建高教授總結分析最新的研究成果。

　　1. 兒童NAFLD患病率

　　兒童NAFLD的確切患病率資料有限，超聲檢查或血清ALT檢測常被用於兒童NAFLD的篩查，但可能會低估實際患病率。美國一組非自然死亡兒童屍檢報告顯示，肝脂肪變發生率為9.6%。韓國和日本的調查顯示，兒童NAFLD患病率分別為3.2%和2.6%。德國的研究顯示，在肥胖兒童中，NAFLD發生率為11%，男性及12歲以上者多見。意大利的研究顯示，肥胖兒童NAFLD發生率高達41%，也是男性及青春期早期多見。

　　對上海浦東1180名9～14歲學生進行的超聲檢查顯示，NAFLD總發生率為2.1%，肥胖、超重和體質指數正常者分別為13.8%、2.9%和 0.6%。對浙江305例9～14歲肥胖兒童進行的超聲檢查顯示，NAFLD發生率為65.9%。

　　因診斷方法和研究人群的不同，NAFLD患病率結果有所不同，在普通兒童/青少年中，NAFLD患病率可能不低於3%，部分地區超過10%，在肥胖兒童中可達60%以上，青春期男性和女性可能是高發人群，發生率約為12%。總體而言，與成人相比，兒童NAFLD的患病率相對較低，但隨著肥胖兒童的增多，患病率將會升高。

　　2. 兒童NAFLD危險因素和預後

　　與成人相似，肥胖、內髒脂肪增加、胰島素抵抗（IR）和代謝綜合征（MetS）其他組分的存在等也是兒童NAFLD發生的危險因素。青春期男性和女性可能是NAFLD高發人群。

　　有關兒童NAFLD的自然史資料更為缺乏。《消化道》（Gut）雜誌上發表的美國學者對66例NAFLD患兒（29例肝活檢證實）進行的長達20年的隨訪研究顯示，出現1項或以上MetS組分的比例由初診時的29%升至83%；4例血糖正常者在診斷NAFLD 後的4～11年發生2型糖尿病。5例患兒再次接受肝活檢，其肝組織學改變均無改善，其中4例肝纖維化進展。隨訪期間，2例死亡，2例因肝硬化失代償而接受肝髒移植。接受移植者均出現NAFLD複發，其中1例因進展為肝硬化，須再次移植。 與同年齡、同性別的美國普通人群的期望生存期相比，NAFLD患兒的無肝移植生存期明顯較短，標準化死亡率為13.6%。

　　該研究提示，兒童NAFLD可在相當短的時間內進展為終末期肝病，肝病進展速度及移植肝複發的問題似乎較成人也更突出。這主要是因為兒童NAFLD患者中NASH發生率更高，彙管區炎症和肝纖維化更嚴重。此外，兒童NAFLD不僅是代謝性疾病的肝髒表現，也與其成人後NAFLD及代謝綜合征的發生密切相關。因而，須盡早診斷與處理兒童期的NAFLD 。

　　3. 兒童NAFLD臨床特點及診斷

　　NAFLD兒童常無症狀或有腹痛和（或）乏力等非特異性症狀，有超重或肥胖，可能有肝腫大，常有NAFLD、IR或者2型糖尿病家族史，還可並發睡眠呼吸暫停、甲狀腺功能低下及與IR相關的一些臨床疾病，黑棘皮症發生率可高達30%～50%，約1/4的肥胖NAFLD兒童患有糖代謝異常。

　　ALT升高較成人更嚴重（可超過10倍正常值上限，成人罕見），也更多見。高甘油三酯血症是兒童NAFLD血脂異常的典型表現。

　　肝細胞氣球樣變、腺泡3帶的纖維化和肝小葉炎症等成人NASH的典型特征在兒童患者中並不常見。在兒童NAFLD患者中，NASH發生率更高，多見不同程度的彙管區炎症和肝纖維化。

　　肝活檢常不易被接受，主要用於不伴MetS的病因不明的非肥胖脂肪肝患兒或肥胖兒童脂肪肝經3～6個月減重治療後無改善者。與成人一樣，超聲等影像學技術在診斷兒童NAFLD中尚存在很多問題。瞬時彈性成像技術在評估兒童肝纖維化方麵還缺乏正常參數。總之，兒童NASH或肝纖維化無創評估係統的開展遠落後於成人。

　　4. 兒童NAFLD的處理

　　生活方式幹預是最主要、最基本的治療措施。與成人相似，NASH和伴較多危險因素的NAFLD患兒是藥物幹預的目標人群。

　　對成人而言，體重下降5%，肝組織學即可顯著改善。小樣本研究顯示，通過體育鍛煉和飲食幹預降低NAFLD患兒體重，也可使轉氨酶、超聲及組織學定義的肝脂肪變、肝細胞氣球樣變獲得改善，但肝纖維化改善不明顯。

　　對於肥胖兒童，低糖飲食減重效果優於低脂飲食，但在NAFLD患兒作用不明確。應避免使用藥物減重、饑餓療法及快速減重，否則會影響兒童生長發育，導致更嚴重的肝損害。家庭成員的參與可提高治療依從性，少看電視，增加體育運動，避免富糖飲食等基於家庭的聯合幹預可能最為有效。尚需要研究有效的飲食/運動處方和合理的減重目標。

　　治療藥物主要有抗氧化劑和胰島素增敏劑。但《美國醫學會雜誌》（JAMA）上最新研究顯示，與安慰劑相比，維生素E和二甲雙胍在降低NAFLD患兒ALT水平及改善肝組織學病變方麵並無優勢。

　　總之，維生素E、維生素C和熊去氧膽酸等抗氧化劑並不能提高生活方式幹預的療效。二甲雙胍在組織學方麵的療效尚待驗證。噻唑烷二酮類在兒童人群中的療效和安全性不清楚，目前無證據推薦使用。有一定治療前景的藥物包括益生菌和多不飽和脂肪酸。

　　因此，健康的生活方式和節製飲食，阻止肥胖的發生或減重，是當前防治兒童青少年NAFLD的重要措施。 

　　總結

　　兒童NAFLD疾病譜廣泛，並發肥胖、胰島素抵抗、糖尿病和高脂血症等臨床情況也相當常見。NAFLD兒童不等於年紀輕的成人，其病理特征和發病機製與成人可能存在很大差別，治療目標是逆轉肝髒病變和促進健康成長，但總體治療手段缺乏。深入研究兒童NAFLD自然史和發病機製將有助於目前治療困境的改觀。

　　作者：浙江中醫藥大學附屬杭州第六醫院 杭州市肝病研究所 施軍平 上海交通大學醫學院附屬新華醫院 範建高 ）