肝髒是人體內藥物代謝和轉化的最主要器官,因此也是較容易受藥物損傷的髒器之一。藥物誘導的肝髒損傷(DILI)發生頻率較高。研究發現,成人中氨基轉移酶升高有10%~50%是由藥物引起的。在美國,50%以上的急性肝功能衰竭由藥物引起。此外,肝損傷也是導致藥物被撤市的最主要原因之一。
肝髒是人體內藥物代謝和轉化的最主要器官,因此也是較容易受藥物損傷的髒器之一。藥物誘導的肝髒損傷(DILI)發生頻率較高。研究發現,成人中氨基轉移酶升高有10%~50%是由藥物引起的。在美國,50%以上的急性肝功能衰竭由藥物引起。此外,肝損傷也是導致藥物被撤市的最主要原因之一。
臨床醫師應重視藥物誘導的肝損傷,充分認識其發病機製及表現,將有助於及時診斷和有效處理。為此,《消化·肝病周刊》特邀中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組組長陳成偉教授等多位知名專家,介紹相關領域的最新研究進展。
很多藥物在機體內首先進行代謝活化,激活後的中間體毒性減少或增加。機體內藥物代謝大致分為3個相。第Ⅰ相為非極性(脂溶性)藥物通過氧化、還原和水解等反應,生成極性基團(如-OH、-NH2、-COOH、-SH)。第Ⅱ相為上述生成物與內因性高極性化合物結合,生成水溶性高、易於排泄的代謝產物。藥物或代謝產物經肝細胞轉運分泌,由膽汁排出稱為第Ⅲ相。此外,也有人把藥物向肝細胞內的轉運稱為0相。
藥物性肝病可分為可預測性和不可預測性兩種,前者主要是藥物的直接毒性作用所致,大多數藥物性肝損傷係不可預測性,其發生機製又可分為代謝特異質和過敏特異體質兩類。
藥物直接肝損傷機製
藥物通常通過自由基或代謝介質導致肝細胞損傷,此外,也可改變細胞膜或細胞內分子結構,激活凋亡途徑等。直接毒性常可預測,有一定規律,毒性與劑量呈正比,從暴露藥物到出現肝損傷之間的潛伏期通常很短(一般僅為數小時)。可在動物試驗中複製。
免疫特異質肝損傷機製
免疫機製介導的肝損傷特點為:① 不可預測性;② 僅發生在某些人或人群(特異體質),或有家族集聚現象;③ 與用藥劑量和療程無關;④ 在試驗動物模型上常無法複製;⑤ 具有免疫異常的指征;⑥ 可有肝外組織器官損傷的表現。
患者通常臨床表現為:① 使用過某種藥物後,出現發熱、關節痛、皮疹等肝外表現;② 血液學檢查發現嗜酸性細胞增多、循環免疫複合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性(藥物相關的自身抗體);③ 肝組織學檢查表現為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形成等。
免疫反應與6號染色體上高變異的人類白細胞抗原(HLA)係統密切相關,在藥物基因學研究中具有特殊意義。藥物性肝損傷網絡(DILIN)全基因組關聯研究(GWAS)顯示,HLA-DRB1*1501位點與膽汁淤積型DILI強相關。因此,免疫特異質肝損傷機製尚存在遺傳(代謝)特異質的背景。
代謝特異質肝損傷機製
代謝特異質肝損傷多與細胞色素P450(CYP)係統相關,常因藥物代謝酶遺傳多態性造成代謝能力低下,致藥物原型或中間代謝產物蓄積而發病,其特征為給藥後較長時間出現,且不伴過敏症狀。由於存在遺傳多態性,在不同種族人群中,分別表現出對藥物代謝的各種表型,弱代謝型的藥時曲線下麵積可比強代謝型升高10~100倍。CYP3A4與藥物代謝最密切相關,其次為CYP2D6和CYP2C,約與40%藥物代謝相關。
第Ⅱ相藥物代謝酶如UGT(尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶)、NAT(N-乙酰基轉移酶)、GST(穀胱甘肽S轉移酶)均存在遺傳多態性。例如,NAT2活性低下,則異煙肼肝損傷發生率非常高,且有重症化傾向。
以胰島素增敏劑曲格列酮為例,在參加臨床試驗的2510例患者中,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>3倍正常值上限(×ULN)發生率為1.9%,安慰劑組為0.6%,治療組有12例ALT≥10×ULN,5例≥20×ULN,而安慰劑組為0。在上市後應用該藥的200萬人中,有96例發生肝功能衰竭,最終於2000年3月撤市。在曲格列酮相關肝損傷中,CYP2C19*2等位基因變異占46%。以後又發現這些患者Ⅱ相代謝GST也存在遺傳多態性。
因發現特異性HLA基因型與阿莫西林/克拉維酸所致肝損傷強相關,HLA的遺傳多態性研究受到重視。
藥物性肝損傷的氧化應激機製
氧化應激與上述三種肝損傷機製均相關。氧化應激可致靶位的細胞膜、線粒體膜活動性降低,膜結合蛋白改變;可使肽交聯或肽鍵斷裂,致酶活性降低或喪失,導致蛋白質損傷;氧化應激還可加合核酸的堿基或糖基, 導致單鏈或雙鏈斷裂,造成核酸損傷。
新的DILI概念強調藥物初始特異損傷肝細胞的“上遊”事件和緊接著發生的線粒體中細胞損傷途徑和細胞保護途徑間的平衡破壞的非特異“下遊”事件,兩者均與氧化應激機製相關。
此外,宿主體內的炎症反應可能激發特異質性藥物性肝病。
(作者:上海南京軍區臨床肝病研究中心 陳成偉)
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