病史簡介

　　患者女性，51歲，因“腹瀉12年，反酸1年半，嘔血1個月”於2009年3月5日被收入我院。

　　患者於1997年接受闌尾切除術後開始出現腹瀉，4～5次/日，為黃色稀糊樣便，不伴腹痛、裏急後重，在接受止瀉等對症治療後可減輕。

　　2007年底，患者開始出現反酸、胃灼熱及胸骨後異物感，飽餐後及平臥位加重，間斷服用埃索美拉唑等藥物後症狀可明顯緩解。

　　2009年2月初患者出現進硬食後反複嘔吐咖啡色物，共3次，每次250～400 ml，伴有黑便、頭暈、乏力，無腹痛。就診於當地醫院，血常規檢查結果顯示，白細胞為 2.3×109/L，血紅蛋白為77 g/L，血小板為89×109/L；肝腎功能正常；胃鏡檢查顯示食管潰瘍、淺表性胃炎；腹部增強CT顯示，肝硬化、門脈高壓、脾大、腹水。患者在接受止血等對症支持治療後症狀緩解。

　　2月28日，患者進硬食後嘔鮮血，約100 ml，我院門診就診。檢查結果顯示，血紅蛋白為69 g/L，平均紅細胞體積為75.9 fl；便常規檢查顯示，紅細胞、白細胞陰性，便潛血（+）；肝功能檢查未見異常；乙肝五項檢查均為陰性；凝血功能正常；腹部B超檢查顯示，肝內彌漫性病變，脾大，脾靜脈、門靜脈增寬；胃鏡檢查顯示，距門齒35 cm處見食管呈疝環樣改變，其上食管右側壁可見黏膜下毛細血管擴張，環下方可見潰瘍覆少許白苔（圖1～2）。患者呈貧血胃黏膜相。為進一步診治收入院。

　　患者既往史、個人史、月經婚育史及家族史均無特殊。

　　查體顯示，患者貧血貌，無黃疸，淺表淋巴結未觸及腫大。頸靜脈無怒張，肝頸回流征陰性。心肺未見明顯異常。腹軟，肝肋下未及，脾肋下5 cm可觸及，質軟。移動性濁音陽性。

　　《北京協和醫院消化疑難病剖析111例》是北京協和醫院為了紀念我國醫學泰鬥張孝騫教授誕辰111周年而出版。張孝騫教授畢生治學嚴謹，重視實踐，堅持用科學的態度對待每一個病例。這種精神和做法始終影響著協和，特別是協和消化科一代代醫師的成長。該書彙集了協和醫院在2004-2008年期間比較典型的疑難或特色病例，每一個病例均從初診開始，一步步抽絲剝繭，明確診斷。閱讀此書，對培養病例診斷的臨床思維大有裨益。

　　如何解釋患者的臨床表現？

　　患者目前最突出的問題是“消化道出血”，這也是到我院就診的原因。此外，患者同時存在的其他突出問題包括血常規三係降低，影像學提示肝硬化和門脈高壓。三者間能否用一元論解釋？

　　患者表現為嘔吐咖啡樣物，伴有黑便，便常規正常，潛血陽性，因而出血部位考慮為上消化道，出血量中等。在出血原因方麵，根據先後兩次胃鏡結果，基本可除外消化性潰瘍或曲張靜脈破裂出血。內鏡下見到胃食管接合部潰瘍及食管毛細血管擴張，二者皆有可能為出血病因。

　　結合患者既往慢性腹瀉及反酸病史，臨床影像學檢查提示肝硬化、門脈高壓、脾大，實驗室檢查提示血常規三係降低等，病因方麵需要考慮以下幾方麵。

　　肝硬化、門脈高壓、→上消化道出血

　　不支持之處在於，患者臨床肝硬化表現不典型，肝功能、血白蛋白、凝血功能基本正常，胃鏡下未見食管胃底靜脈曲張，不支持靜脈曲張出血。肝硬化病因方麵，患者乙肝五項陰性，不支持慢性乙型病毒性肝炎；患者為中年女性，須考慮自身免疫性肝病，尤其是原發性膽汁性肝硬化（PBC）的可能。

　　胃食管反流病（GERD）

　　患者有反酸、燒心，與飽餐及體位有關，質子泵抑製劑（PPI）治療有效。胃鏡檢查可見食管胃接合部疝囊結構，故食管裂孔疝及GERD診斷明確。食管裂孔疝患者胃食管接合部可發生潰瘍，多為線性潰瘍，又名為卡梅倫（Cameron）潰瘍，是上消化道出血的少見原因之一，存在於5%的食管裂孔疝患者。但食管裂孔疝、GERD合並潰瘍出血不能解釋患者慢性腹瀉、毛細血管擴張及門脈高壓等表現。

　　遺傳性毛細血管擴張症

　　該病的毛細血管擴張可發生於全身任何部位的皮膚和黏膜。胃腸道最常受累的部位是胃和十二指腸，常表現為隱性消化道出血、缺鐵性貧血。但該患者缺乏其他部位皮膚及黏膜毛細血管擴張或出血表現，且該病也無法解釋患者的其他臨床表現。

　　係統性結締組織病

　　該患者為中年女性，慢性病程，前述疾病無法解釋患者全貌，須警惕結締組織病。

　　結締組織病可累及肝髒或合並自身免疫性肝病，硬皮病、幹燥綜合征（SS）、多發性肌炎/皮肌炎等都可致食管運動功能異常，並發食管炎，硬皮病中的特殊類型CREST綜合征還可引起毛細血管擴張。

　　須進一步追問相關病史，檢測自身免疫相關血清學指標，尋找多係統受累證據。

　　進一步檢查發現自身免疫性疾病證據

　　追問病史，患者有雙手雷諾現象、口幹、眼幹表現，無反複口腔潰瘍、外陰潰瘍等。進一步查體發現患者雙手指尖可疑“臘腸指”，指端皮膚可見毛細血管擴張。

　　檢查結果顯示， 堿性磷酸酶為88 U/L，γ-穀氨酰轉酞酶為30 U/L，紅細胞沉降係數為6 mm/第1小時，C反應蛋白為2.4 mg/L，免疫球蛋白M為3.01 g/L，免疫球蛋白A、G、補體正常；ANA（+），為散點型1 ∶640；抗Sm、SSA、SSB、Scl-70、Jo-1、RNP、rRNP抗體均陰性；AMA（+），為1 ∶640，AMA-M2亞型>200 RU/ml；ACA（+），為1 ∶640；ACL及ANCA均陰性。

　　全消化道造影顯示，食管蠕動力差，食管下段管腔狹窄，右側有小潰瘍。

　　腹盆增強CT顯示，肝硬化伴門脈高壓，門脈多發血栓形成（圖3～4）。與既往外院CT片相比，門脈充盈缺損為新出現病變；食管胃底消化道管壁強化增加，側支循環形成可能性大。腹平片顯示，雙髂骨重疊處皮下多發鈣化影（圖5）。結腸鏡檢查顯示，結腸散在多發毛細血管擴張（圖6）。

　　骨穿檢查顯示，骨髓增生活躍，考慮脾亢。口腔科、眼科會診結果為符合口幹燥症、眼幹燥症。唇腺活檢檢查顯示，少許小涎腺組織，部分腺泡輕度萎縮，導管周圍散在淋巴細胞浸潤，導管擴張。

　　CREST綜合征合並其他兩種自身免疫疾病診斷明確

　　至此，結合患者存在食管動力異常、雷諾現象、內鏡下食管與結腸黏膜多發毛細血管擴張、指端毛細血管擴張、臘腸指、皮下鈣化及ACA高滴度陽性，CREST綜合征[鈣質沉著（calcinosis）、雷諾現象（Raynaud’s phenomenon）、食管運動功能異常（esophageal dysmotility）、肢端硬化（sclerodactyly）及 毛細血管擴張（telangiectasis）]診斷明確。

　　CREST綜合征的特征

　　CREST綜合征是硬皮病的特殊亞型，包括上述5種表現，該病並發消化道出血臨床並不多見。

　　但有研究者在總結其所在醫院1985-1996年間144例係統性硬化（SSc）及CREST綜合征患者的資料後發現，22例（15.3%） 有消化道出血（女性16例，男性 6例，平均59.4 歲），其中8例（36%）發生多次消化道出血。消化道黏膜毛細血管擴張是出血的最常見原因（40.9%，9/22例），其次為消化性潰瘍 （31.8%，7/22例）及糜爛性胃炎（13.6%，3/22例）。該患者的消化道出血可能與毛細血管擴張有關。

　　自身免疫性疾病常可重疊

　　自身免疫性疾病往往可以相互重疊。患者AMA、AMA-M2高滴度陽性，AMA-M2亞型診斷PBC敏感性、特異性均超過90%。而PBC的病理機製為彙管區淋巴細胞浸潤。

　　根據以往的臨床經驗，這類患者容易早期發生門脈高壓症候群（如靜脈曲張、脾亢、腹水等），而臨床缺乏典型肝硬化表現（如肝功能異常、肝髒縮小等），該患者特點與之相符，臨床診斷PBC成立。

　　患者有口眼幹症狀，口腔科、眼科會診符合口幹燥症、眼幹燥症，盡管抗體檢查陰性，結合唇腺活檢結果，SS診斷明確。

　　研究顯示，PBC合並SS最為常見。在113例PBC患者中，66例合並SS（58%），有10例合並SSc（9%），其中SSc主要類型為CREST綜合征。日本學者報告過26例PBC-CREST重疊綜合征，其中16例（61.5%）合並SS。

　　如何治療？

　　在治療方麵，針對免疫性疾病本身，無論是CREST綜合征還是SS，患者無高球蛋白血症，紅細胞沉降係數、C反應蛋白也正常，病情活動證據不足，無應用激素、免疫抑製劑治療的指征。

　　針對PBC，給予熊去氧膽酸15 mg/（kg·d）治療。對於門靜脈血栓，由於患者有反複消化道出血病史，存在抗凝治療禁忌證。對於引起患者反複消化道出血的食管毛細血管擴張，目前尚缺乏有效的治療手段。

　　該類病例的相關文獻很少，僅有幾例接受內鏡下氬離子束凝固術（APC）治療的個案報告，遠期療效並不明確。

　　手術解決患者消化道出血問題

　　患者住院期間接受靜脈補鐵、抑酸、利尿及腸內營養等治療，同時口服熊去氧膽酸。病情穩定後出院。

　　半個月後，患者再次嘔鮮血約400 ml。複查胃鏡，結果顯示，食管毛細血管擴張較前加重，未見明顯靜脈曲張。超聲內鏡檢查顯示，食管下段、賁門胃底黏膜下可見曲張靜脈。

　　經多科討論，考慮患者有食管胃底黏膜下靜脈曲張，APC治療並發黏膜下曲張靜脈出血風險大。遂對患者實施Phemister術（即脾切除+食管胃底周圍血管離斷+食管下段、胃底切除+食管胃底吻合術）。術中可見患者肝髒表麵彌漫性結節樣改變，質地偏硬。

　　患者術後恢複良好。隨訪6個月，無嘔血、黑便、腹脹等發生。複查血常規，白細胞為6.56×109/L，血紅蛋白為125 g/L，血小板為329×109/L。便潛血陰性。複查胃鏡，食管胃吻合口通暢，食管未見毛細血管擴張、曲張靜脈及潰瘍。患者繼續口服熊去氧膽酸治療，並定期到門診接受隨訪。

　　總結

　　該病例以消化科常見臨床症狀“上消化道出血”為主要表現，經過詳盡檢查及分析，其消化道出血病因卻是非常少見的CREST綜合征合並PBC及SS。CREST綜合征消化道毛細血管擴張合並出血罕見，治療經驗缺乏。根據患者同時合並PBC、門脈高壓、脾亢，出血部位集中於胃食管接合部，製定了Phemister手術治療方案。

　　該患者手術治療成功。這為今後類似病例的治療提供了可借鑒的經驗。但對於原發病，包括CREST綜合征、PBC、SS等自身免疫性疾病的治療，目前尚有待開發新型的、療效更佳、副作用更小的藥物。[6040501]

　　■ 點評 北京協和醫院消化內科 姚方

　　該患者以消化科常見臨床症狀——“上消化道出血”入院。胃鏡檢查證實其有食管潰瘍和毛細血管擴張，這兩者都可以合並上消化道出血。

　　但臨床醫師未滿足已有的發現而輕易得出診斷，而是結合患者存在的不典型肝硬化、門脈高壓表現，小心求證，針對性地進行深入檢查，最終明確CREST綜合征的診斷，同時也發現PBC及SS的證據，為患者製定個體化的治療方案，並獲得較好的療效。

　　CREST綜合征患者以消化道出血表現而就診的非常少見，但該類疾病可以有廣泛的消化道毛細血管擴張，存在消化道出血的基礎。另外，盡管患者的SS相關抗體陰性，但卻符合SS診斷標準。這再次提醒臨床醫師，結締組織病常常有重疊現象，須仔細檢查分析，不能局限於血清學抗體結果，必要時進行相關的功能學、影像學或病理學的檢查，以取得診斷依據。[6040502]

　　■ 自身抗體英文縮寫注解

　　ANA：抗核抗體

　　抗Sm抗體：診斷紅斑狼瘡特異性抗體

　　抗SSA、SSB抗體：抗幹燥綜合征特異性抗體

　　抗Scl-70抗體：Scl特異性抗體

　　抗Jo-1抗體：抗組氨酰tRNA合成酶抗體

　　抗RNP抗體：抗核糖核蛋白抗體

　　抗rRNP抗體：抗核糖體核糖核蛋白抗體

　　AMA：抗線粒體抗體

　　ACA：抗著絲點抗體

　　ACL：抗心磷脂抗體

　　ANCA：抗中性粒細胞胞漿抗體