1982年，有研究者首次在體外成功分離到高純度的肝星狀細胞（HSC），這極大推動了肝纖維化發生機製在細胞和分子水平的研究。
1982年，有研究者首次在體外成功分離到高純度的肝星狀細胞（HSC），這極大推動了肝纖維化發生機製在細胞和分子水平的研究。
近30年，我們對肝纖維化有了深入的認識，2009年的《胃腸病學》教科書中將肝纖維化形成的細胞學機製概括為各種病因引起的慢性肝損傷導致肝細胞和其他肝髒實質細胞凋亡和壞死，死亡的肝細胞釋放多種與纖維化相關的介質，如活性氧自由基和細胞因子等，這些介質引起炎症細胞浸潤並刺激庫否細胞產生大量促纖維化細胞因子[尤其是轉化生長因子β（TGFβ）]，後者直接激活肝髒處於靜止狀態的HSC，使其具有收縮功能，並分化為產生細胞外間質（ECM）的肌成纖維細胞（MFB）。
不同病因的肝纖維化HSC作用有所不同
“HSC活化是肝纖維化發生發展的中心事件”這一目前被廣為接受的概念是否足以解釋任何病因引起的肝纖維化呢？答案顯然是否定的。例如，在原發性硬化性膽汁淤積（PSC）或原發性膽汁性肝硬化（PBC）引起的膽道肝纖維化進展過程中，HSC活化通常隻在疾病的晚期才出現。
從肝纖維化組織學形態來看，纖維間隔大致可以分為五種類型（表），這些因不同病因所致的不同纖維間隔類型預示著肝纖維化形成各具特點，不僅僅是單一事件所能囊括的。
最近的研究顯示，即使是TGFβ這樣一個被公認的極其重要的促纖維化因子，其下遊信號[如磷酸化的Smad2蛋白（P-Smad2）]和纖維化的相關程度也取決於患者的病因。
例如，在慢性乙肝、酒精性肝病和非酒精性肝病患者中，肝組織P-Smad2表達水平與纖維化嚴重程度高度相關。但在慢性丙型肝炎患者中，TGFβ下遊Smad信號和丙肝誘導的肝纖維化嚴重程度無關。
更有意思的是，對於日本血吸蟲病肝纖維化，臨床和動物實驗研究均顯示，血液TGFβ濃度和肝組織TGFβ信號與肝纖維化程度呈負相關。也就是說，TGFβ對血吸蟲病誘導的肝纖維化可能有保護作用。
這些研究充分表明病因在肝纖維化發展過程中有舉足輕重的作用。過度強調一種細胞在肝纖維化發病過程中的“核心”作用可能不利於我們對這個重要病理生理過程的進一步理解。
HSC還有其他來源
近10年的研究已證實，MFB的細胞來源除HSC以外還包括彙管區成纖維細胞和來自骨髓的血液多能幹細胞。此外，MFB一度被認為可來自於經上皮—間質細胞轉化的肝細胞和膽管上皮細胞，但這一假設已被越來越多的實驗所挑戰。相對於HSC，我們對其他來源的MFB的研究還處於非常初級的階段。
因此，結合病因加強對HSC以外MFB的研究應是未來一段時間內肝纖維化研究的一個重要方向。
作者：德國海德堡大學曼海姆醫院胃腸道酒精性疾病分子實驗中心 翁紅雷
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