病史簡介

病史

　　患者男性，64歲，主因“間斷性乏力、頭暈5年餘，加重伴腹脹、尿少4個月”收住院。

　　患者5年前無明顯原因出現間斷性乏力、頭暈，於當地醫院就診，接受骨穿檢查，診斷為“再生障礙性貧血”。住院對症治療後好轉。出院後繼續服用藥物治療（具體用藥不詳），病情穩定。

　　4個月前，患者出現乏力、頭暈加重伴腹脹、尿少，24小時尿量不足800 ml，於當地醫院住院。超聲檢查提示肝硬化、脾大、門脈增寬、腹水。化驗空腹血糖（Glu ）10.84 mmol/L，診斷為：肝硬化、再生障礙性貧血、糖尿病。在給予保肝、降糖、對症、支持治療後，患者病情無明顯好轉，遂來我院住院治療。

　　患者自發病後間斷性出現眼花、煩渴、消瘦、惡心、心悸、氣短。無發熱、頭痛、咳嗽、咳痰，無胸痛、盜汗，無嘔吐、腹痛、腹瀉，無嘔血、便血，無排陶土樣便，無尿頻、尿急、尿痛、血尿、腰痛。無鼻衄、皮膚淤斑及出血點。

既往史

　　患者否認既往有高血壓、心髒病病史。1989年接受“膽囊切除術”，術後輸全血1200 ml。1990年生化檢查發現肝功能異常，未接受進一步診治。患者否認家族性肝病史，否認家族惡性腫瘤及遺傳病史。無飲酒及吸煙史。無疫區、疫水接觸史。無化學毒物接觸史。

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入院體檢

　　入院後，對患者進行全麵的體格檢查。

　　患者的體溫為36.5℃，脈搏為76次/分，呼吸為19次/分，血壓為105/60 mmHg。

　　發育正常，神誌清楚，營養差，皮膚粗糙，青灰色麵容，雙頰部可見散在分布的針尖大小之黑色顆粒沉積。無蜘蛛痣、肝掌，全身淺表淋巴結未及。

　　毛發粗黑，結膜重度蒼白，鞏膜輕度黃染，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。口唇蒼白，無發紺。

　　雙肺呼吸音清，未聞及幹濕性公式音及胸膜摩擦音。心界無擴大，心率76次/分，心律齊，心音低鈍，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音及心包摩擦音。

　　腹膨隆，腹圍77 cm，無腹壁靜脈曲張，全腹無壓痛及反跳痛。莫非征陰性，肝肋下4 cm，劍下5 cm，質地硬，邊緣鈍，有輕觸痛，肝頸靜脈回流征為陰性。脾肋下5 cm，質硬。肝區無叩痛，移動性濁音陽性。

　　無杵狀指（趾），雙下肢輕度可凹性水腫，生理反射存在，雙側巴彬斯基征陰性。

初步分析患者症狀特點及可能原因

　　患者為老年男性，慢性病程。5年前有間斷性乏力、頭暈。4個月前出現乏力、頭暈加重伴腹脹、尿少。外院超聲提示肝硬化、脾大、門脈增寬、腹水。空腹Glu高。

　　查體發現腹膨隆，無腹壁靜脈曲張，全腹無壓痛及反跳痛。肝肋下4 cm，劍下5 cm，質地硬，緣鈍，輕觸痛，肝頸靜脈回流征陰性，脾肋下5 cm，質硬，肝區無叩痛，移動性濁音陽性。雙下肢輕度可凹性水腫。結合病史、各項輔助檢查結果，考慮以下診斷。

診斷一：肝硬化失代償期、門脈高壓、腹水、脾大

　　結合患者病史及入院後查體結果，患者5年前出現肝硬化失代償期、門脈高壓、腹水、脾大診斷基本明確，應考慮如下原因：

　1. 病毒性肝炎

　　乙肝病毒及丙肝病毒（HCV） 經血液途徑傳播。該患者於1989年接受“膽囊切除術”， 術後曾輸全血1200毫升。應考慮有無慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎導致肝硬化可能。入院後應進行乙肝表麵抗原（HBsAg）和抗-HCV檢查，以協助診斷。

2. 遺傳、代謝性肝病

　　患者肝硬化診斷明確，合並有糖尿病，應考慮其是否有血色病的可能，也應該注意除外肝豆狀核變性可能。

　　入院後，需要進行鐵蛋白、銅藍蛋白檢查，必要時進行肝活檢協助診斷。

　3. 非酒精性脂肪性肝病

　　患者為老年男性，合並糖尿病，應注意有無非酒精性脂肪性肝病導致肝硬化可能。

4. 自身免疫性肝病

　　該患者無口幹、眼幹，無關節腫痛、畸形，無皮疹、麵部紅斑、口腔潰瘍、脫發等表現，考慮該病可能性不大。

5. 酒精性肝病

　　患者既往無飲酒史，可除外。

　　6. 藥物性肝損害

　　患者既往無服用損肝藥物史，可除外該病。

診斷二：糖尿病

　　患者於外院查空腹Glu明顯高於正常，考慮糖尿病診斷基本明確。

入院後完善檢查、確定血色病診斷、進行治療

實驗室檢查

　　患者入院後化驗血常規，結果顯示，白細胞為（0.7～1.2）×109/L，血紅蛋白為31～42 g/L，血小板為（42～51）×109/L，三係細胞均低於正常。網織紅細胞為0.8%。

　　便潛血檢查陰性。

　　生化檢查顯示，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為39 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）為15 U/L，白蛋白（ALB）為28 g/L，總膽紅素（TBil）為30 μmol/L，直接膽紅素（DBil）為14.5 μmol/L。空腹Glu為 16.57 mmol/L，支持糖尿病診斷。

　　血清肌酐（Cr）為69 μmol/L，凝血酶原時間為14.7秒 ，凝血酶原活動度為66.4% ，甲胎蛋白為3.57 ng/ml。

　　抗體過篩檢查結果顯示，抗核抗體（ANA）為1：10，抗線粒體抗體（AMA）、抗平滑肌抗體（ASMA）及抗胃壁細胞抗體（APCA）均為陰性，不支持自身免疫性肝病。

　　HBsAg、乙肝表麵抗體（抗HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗體（抗HBe）、乙肝核心抗體（抗HBc）、HBV DNA均陰性，可除外乙型肝炎。抗HCV及HCV RNA均陰性，可除外丙型肝炎。

　　血清鐵蛋白為1930 ng/ml，明顯高於正常（13～400 ng/ml）。血清鐵為22 μmol/L （正常值為8.95～30 μmol/L），總鐵結合力為24 μmol/L（正常值為46.5～69.8 μmol/L），轉鐵蛋白飽和度為91.67%。

骨穿檢查

　　給患者進行骨穿檢查，結果顯示，骨髓增生Ⅲ級，粒：紅=0.44：1。粒係占 27%，原粒以下可見，杆狀比值偏低，餘細胞形態大致正常。紅係占61%，早紅以下可見，紅係增生活躍，尤以中、晚幼紅比值明顯偏高。可見雙核紅。成熟紅細胞體積大小不等。淋巴細胞比值大致正常。可見單核及漿細胞。全片可見80個巨核細胞（1.5 cm×3.5 cm），其中產板巨1個，顆粒巨46個，裸核33個，血小板散在可見，量少。未見特殊細胞及寄生蟲。未見環形鐵粒幼細胞。

　　鐵染色檢查顯示，外鐵為3+，內鐵中，1個+占2%，2個+占20%，3個+占28% ，4個+占50%。

　　外周血片結果顯示，白細胞數量少，計數50個細胞，淋巴細胞比值偏高。成熟紅細胞大小不等。血小板散在、可見。

　　印象：增生性貧血，請結合臨床。

影像學檢查

　　心髒三位相未見明確增大征象。雙膝關節正側位、雙手及雙足正位相未見病變。心電圖正常。

　　胸部CT示：右肺中葉可見多個小片陰影。其餘肺野紋理尚清晰。各支氣管開口通暢。縱隔內未見明確腫大淋巴結影。主動脈壁明顯鈣化。右側胸腔少量積液。腹腔積液。

　　腹部超聲檢查顯示，肝硬化、門脈擴張；脾大、脾靜脈擴張；腹水、膽囊切除術後；肝包膜處實性突起。肝硬化結節、肝細胞癌？

　　腹部CT及增強掃描示，肝硬化、脾大、胸、腹水。食道、胃底靜脈曲張。肝左葉略低密度區，性質待查。肝實質密度明顯增高，CT值為99 Hu（圖1、2）。建議進一步檢查，除外肝血色素沉積。

組織學檢查

　　住院後，對患者進行肝穿刺活檢。

　　活檢組織病理檢查顯示，彌漫性肝細胞內大量含鐵血黃素沉積，組織邊緣可見增生的纖維條索。診斷為① 血色素沉積症；② 鐵染色陽性。免疫組化檢查因鐵顆粒幹擾無法明確結果。考慮患者為原發性血色病。

　　由於入院後檢查的銅藍蛋白水平正常，結合肝穿結果，不支持肝豆狀核變性。

治療經過

　　患者入院後，給予甘草酸二銨、茵梔黃保肝、退黃，予呋塞米、螺內酯利尿，補充白蛋白，間斷輸注壓積紅細胞並控製血糖治療後，患者自覺症狀消失，血紅蛋白有所上升。白蛋白恢複正常。肝功能恢複正常。胸、腹水消退。血糖控製滿意出院。

　　出院後，囑患者繼續接受保肝、控製血糖治療，定期到門診隨診，定期複查血常規、生化檢查、鐵蛋白、甲胎蛋白及超聲檢查。

分析與討論

血色病分類及發病機製

　　血色病是北歐白人中最常見的遺傳性疾病（人群發病率可達1/200）。該病為組織器官內鐵過度沉積致細胞病變，常累及肝髒、胰腺及心髒，表現為肝硬化、肝癌、糖尿病、心髒病等嚴重並發症。

　　血色病分為遺傳性血色病及繼發性血色病，繼發性血色病繼發於無效造血的貧血 （如地中海貧血，鐵粒幼細胞性貧血）；溶血性貧血；反複輸血（如再生障礙性貧血的治療）；慢性肝病；攝入鐵過多；代謝不良鐵過量綜合征等。

　　遺傳性血色病，也稱原發性血色病，是由於先天性鐵代謝異常造成上述結果的遺傳性疾病。

　　1996年發現的血色病基因（HFE gene）位於第 6號染色體的短臂。第 6號染色體兩個等位基因均出現 C282Y變異，為純合子狀態 （C282Y/C282Y ）；或一條染色單體發生C282Y變異，另一條發生H63D變異，為雜合子狀態（C282Y/H63D ）。

　　2011年美國肝病研究學會血色病診斷及治療指南認為，85%～90%遺傳性血色病患者為C282Y/C282Y純合子，C282Y/H63D雜合子或C282Y/S65C雜合子隻占一小部分，其餘10%～15%為非HFE基因相關遺傳性血色病，如轉鐵蛋白受體2、膜鐵轉運蛋白基因變異等。

　　根據該患者既往無反複多次輸血史及骨穿結果，可除外繼發性血色病。

轉鐵蛋白飽和度和鐵蛋白水平的意義

　　關於空腹轉鐵蛋白飽和度 （TS）診斷 遺傳性血色病 的臨界值，女性空腹 TS> 50 %、男性空腹 TS> 60 %時，TS診斷遺傳性血色病的敏感性為 0.92 ， 特異性為0.93 ， 陽性預測值為 86 %。為避免漏診， 一般降低 TS的臨界值至 45 % 。

　　血清鐵蛋白是非特異性指標，在炎症、 慢性病毒性肝炎、 酒精性肝病、 腫瘤性疾病時均可升高。血清鐵蛋白與 TS合用， 診斷遺傳性血色病的陰性預測值可達 97 %，其準確性超過任何一項指標單獨應用。在確診的 遺傳性血色病患者中， 血清鐵蛋白≥1000 ng/ml是準確預測有肝纖維化或肝硬化的指標。

　　該患者5年前以三係細胞減少為首發表現，曾在外院多次被誤診為再障。此次入院前4個月在外院被診斷為肝硬化及糖尿病。收住我院後，經檢查除外肝炎後肝硬化、自身免疫性肝硬化。

　　該患者鐵蛋白為1930 ng/ml，轉鐵蛋白飽和度為91.67%。合並糖尿病，青灰色麵容，提示血色病診斷。結合CT、骨穿、肝穿檢查確診為原發性血色病。

　　有研究者將肝髒正常CT值範圍確定為 59～72 Hu，並將肝髒 CT值＞72 Hu作為血色病診斷標準， 其特異性可高達 96 %。該患者腹部CT及增強掃描示肝實質密度明顯增高，CT值99 Hu，亦支持血色病診斷。

　　美國肝病研究學會血色病檢測及治療流程

　　美國肝病研究學會（AASLD）對血色病基因檢測的適用範圍推薦如下：對於空腹TS＜45%，且血清鐵蛋白正常者，可直接排除診斷；對於TS＞45%、血清鐵蛋白水平升高者，需要進行 C282Y及 H63D基因型的檢測；對於一級親屬中有確診遺傳性血色病的患者，不論 TS或血清鐵蛋白高低，均推薦進行基因變異分析。

　　以往認為肝活檢是診斷 遺傳性血色病的金指標，隨著基因檢測技術的出現，肝活檢的作用已由診斷疾病轉為對已確診患者進行預後評價。

　　圖3為美國肝病研究學會關於遺傳性血色病檢測及治療的流程圖。

　　如何治療血色病？

　　AASLD 2011年血色病指南推薦，患有血色病且鐵過負荷的患者，應接受每周治療性放血療法（如果耐受）。目標鐵蛋白水平應為50～100 μg/L。

　　對於缺乏肝損害證據（ALT、AST升高）的C282Y純合子患者，如血清鐵蛋白升高（但<1000 μg/L），可在無肝活檢情況下開始放血治療；對於具有鐵沉積導致的終末期器官損害者，應定期進行放血治療，目標鐵蛋白應為50～100 μg/L；在治療遺傳性血色病時，不必進行飲食調節，應避免攝入維生素C及鐵劑；對於血色病及鐵過負荷者，應監測有無鐵再積聚，並進行維持性放血療法，目標鐵蛋白應為50～100 μg/L；對於非HFE鐵過負荷者，如其肝鐵濃度升高，應進行放血治療。

　　該患者確診時已為肝硬化失代償期，重度貧血，因而已失去放血治療時機，僅能給予對症、支持治療。

　　血色病預後差。研究顯示，合並肝硬化患者有1/3癌變。臨床醫師應對該病有足夠的重視，爭取做到早期診斷及治療。