Scott L.Friedman教授

　　在“APASL2012肝纖維化專題講座”中，美國紐約西奈山醫學院肝病研究中心、肝病科主任2009年美國肝病學會主席Scott. L. Friedman教授做了題為“肝纖維化——挑戰和機遇”的演講，他講述了肝纖維化研究領域麵臨的四大挑戰。

　　我們需要較好的反映肝纖維化分期及活動性的標誌

　　作為傳統的評估肝纖維化分期和纖維化進展活動性的方法，肝活檢存在較大的取樣誤差並具有侵襲性，可能引起並發症，不能隨治療經常重複活檢以評估疾病進展和對治療的反應。因此我們需要敏感、特異、對纖維化發生活性的改變反應迅速的生物學標誌。

　　我們需要識別哪些慢性肝病患者具有肝纖維化發展的危險

　　肝纖維化的進展速率在不同的慢性肝病患者有顯著區別。這一區別越來越歸因於患者的遺傳因素，而不僅僅是外部因素（如飲酒和體重指數）以及病毒（負荷和基因分型）；宿主的免疫表型可能起關鍵作用。對影響肝纖維化進展的遺傳標誌進行識別和臨床驗證具有重要意義。對慢性肝病患者進入臨床試驗或進行標準化治療之前就可根據其遺傳危險性進行分層，可能縮短臨床試驗的周期；此外可用於預見疾病進展和提供個性化治療；以及發現與肝纖維化發生機製有關的新基因。

　　什麼使肝硬化患者失代償？

　　肝硬化的可逆性已在動物模型以及人乙型和丙型肝炎、自身免疫性肝炎、原發性和繼發性膽汁性肝硬化、Wilson’s病等獲得證據，肝硬化失代償的發生具有顯著個體差異。不是所有的硬化都是一樣的，對肝硬化的分期遠不夠精細。目前對肝硬化發生已提出新概念，既肝硬化不是肝病的一個單一的時期，而是包含一係列亞期，各自具有不同的基質含量和交聯狀態、門脈高壓程度、和消退的可能性（見圖）。

　　肝硬化在首次發生失代償並發症後其生存率較代償期患者逐年顯著下降，一直還沒有方法識別這些失代償發生高或低危險性的患者。 我們需要在硬化患者中找到較好的功能和形態區分物以預見預後和治療需要。HVPG可能是預知失代償這一重要預後信息的新方法，HVPG上升（>10mmHg) 的患者具有較高的失代償危險。然而HVPG的測定仍是非常專業化的技術，隻能在少數醫療中心進行，不能常規使用。較為理想的是建立非侵襲性或侵襲性較小的替代方法以識別和預見對失代償性事件高危的患者（如靜脈曲張、出血、腹水或腦病）。

　　圖： 基於組織學、臨床、血流動力學和生物學參數的慢性肝病分期 ｛Hepatology, 51(4):1445-1459, 2010｝

　　我們需要獲得驗證的“抗纖維化藥物試驗”

　　開發天然的抗纖維化逆轉藥物並轉化為新的被很好接受的、有效的、可慢性實施的治療新方法是一個挑戰。在實驗和臨床開發抗纖維化治療方法時仍存在一些主要的困難，如缺少準確的、無創的生物學標誌以評估藥物反應；此外抗纖維化藥物臨床試驗費用較高、試驗的時期較長。

　　肝纖維化治療方法主要包括：1. 去除病因和減輕原發病；2. 減少組織損傷和促進上皮修複; 3. 抗炎藥物，調節炎症細胞和免疫反應; 3. 阻斷肌成纖維細胞增生和血管增生; 4. 阻斷肌成纖維細胞收縮; 5. 拮抗纖維發生細胞因子和信號; 6. 促進肌成纖維細胞凋亡; 7. 調節金屬蛋白酶活性(MMPs)，拮抗基質金屬蛋白酶抑製劑活性（TIMPs)。

　　Friedman教授還指出2012年關於肝纖維化仍亟待回答的問題，其中包括：1. 為什麼纖維化在動物模型容易治療而在人類困難？2. 什麼是纖維化的“驅動、核心”而不是“過路、調節”事件？3、怎樣識別肝纖維化治療最有效的靶點？4、治療纖維化對正常組織完整性和修複有否負麵影響？5、什麼是最好的定向抗纖維化治療疾病？應對這些挑戰和問題，將為開創慢性肝病治療的新時期以及改善中國及全世界肝病患者的預後帶來極大的希望。