歐洲肝病研究學會(EASL)2015年會期間發布了更新的《丙型肝炎治療指南》，該指南著重於治療意見的推薦，相比2014年版本對於治療有了全麵的改變治療格局的更新。

        該指南采用的循證等級仍為GRADE係統，證據等級分為高質量(A)：進一步研究也不可能改變該療效評估結果的可信度;中等質量(B)：進一步研究很有可能影響該療效評估結果的可信度，且可能改變該評估結果;低質量(C)：進一步研究極有可能影響該療效評估結果的可信度，且該評估結果很可能改變，任何療效評估結果都很不確定。推薦強度分為：強推薦(1)和弱推薦(2)。其推薦意見主要涉及以下方麵。

指南要點概覽

        1 急性和慢性丙型肝炎的診斷

        ●判定是否有丙肝病毒(HCV)感染，首先檢測抗-HCV抗體。(A1)

        ●在疑似急性丙型肝炎或者免疫功能低下患者，同時還需檢測HCVRNA。(A1)

        ●若抗-HCV抗體檢測陽性，則需采用靈敏的分子診斷法檢測HCVRNA。(A1)

        ●抗-HCV陽性，HCVRNA陰性的患者，應在3個月後再次檢測HCVRNA以明確病毒獲得清除。(A1)

        2 慢性丙型肝炎的篩查

        ●根據當地HCV感染的流行病學情況，必須在目標人群中篩查HCV感染的，最好能納入國家計劃。(A1)

        ●通過檢測抗-HCV抗體篩查HCV感染。(A1)

        ●可以用傳統的快速診斷檢測代替經典的酶免疫測定法，以便進行抗-HCV抗體篩查，提高篩查率。(B1)

        ●如果檢測到抗-HCV抗體，應采用靈敏的分子診斷法檢測HCVRNA確定是否有現症感染。(A1)

       3 HCV感染的治療目標和治療終點

        ●HCV感染的治療目標是清除病毒，從而阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝細胞肝癌(HCC)、嚴重的肝外表現和死亡。(A1)

        ●治療終點是治療結束後12周和24周用靈敏的試劑檢測不到HCVRNA(<15IU/ml)，即獲得持續病毒學應答(SVR)，SVR12和SVR24。(A1)

        ●對於進展期纖維化和肝硬化患者，清除HCV能減少失代償的發生率，雖然不能阻止但是能減少HCC的發生風險。因此這些患者還需繼續進行HCC監測。(A1)

        ●對於失代償期肝硬化患者，清除HCV可以減少對肝移植的需求，但不清楚清除HCV是否影響這些患者的中、長期生存率。(B2)

      4 治療前的評估

        ●需要確定HCV感染與肝髒損害之間是否存在因果關係。(A1)

        ●需要評估是否存在加重肝病進展的合並症，並且進行適當的幹預。(A1)

        ●治療前應評估肝髒損害程度。明確患者是否存在肝硬化尤其重要，因為肝硬化患者預後、治療選擇的藥物組合不同於肝炎患者。(A1)

        ●肝纖維化程度可以通過非侵入性方法評估，隻有患者存在不確定或潛在的其他肝病病因時，再考慮進行肝組織活檢。(B1)

        ●HCVRNA的檢測以及定量必須采用靈敏度高的試劑(最低檢測限低於15IU/ml)。(A1)

        ●須在治療前進行HCV基因型以及基因1型亞型(1a/1b)的測定，以便決定治療方案。(A1)

        ●使用新的直接作用抗病毒藥物(DAAs)治療HCV感染，不需要檢測IL28B基因型。(A1)

        ●抗病毒治療前不需要檢測病毒耐藥位點，因為采用直接測序檢測到或未檢測到耐藥位點的患者，治療後SVR率都很高(除準備采用聚乙二醇幹擾素(PegIFN-α)、利巴韋林和simeprevir治療的基因1a型患者)。(A1)

       5 治療適應證：哪些人群應該進行治療?(表1)

表1 

       6 基因1~6型患者的治療(表2和表3)

表2 初治以及既往PegIFN-α聯合利巴韋林治療失敗的HCV單獨或HCV/HIV合並感染的非肝硬化患者的治療方案

表3 初治以及既往PegIFN-α聯合利巴韋林治療失敗的HCV單獨或HCV/HIV合並感染的代償期肝硬化（Child-Pugh A級）患者的治療方案

       7治療監測

        治療監測 監測治療中及治療後的病毒應答情況，應使用檢測下限<15IU/ml的實時定量PCR試劑。(A1);對采用PegIFN-α、利巴韋林和sofosbuvir三聯治療12周的患者，應在治療的基線、第4周、12周(治療結束時)、治療結束後12或24周檢測HCVRNA(A2);對采用PegIFN-α、利巴韋林和simeprevir三聯治療12周，再加上PegIFN-α、利巴韋林治療另12或36周的患者，應在治療的基線、第4周、12周、24周(初治以及既往複發患者治療結束時)、48周(既往部分應答以及無應答患者治療結束時)、治療結束後12或24周檢測HCVRNA(A2)。

        停藥原則 對采用PegIFN-α、利巴韋林和simeprevir三聯治療的患者，如果治療第4、12或24周檢測HCVRNA≥25IU/ml，應該停止治療(A2);此時應立即更換為包括另一種DAA的含IFN的治療方案，或者不包括蛋白酶抑製劑的無IFN治療方案(B1);對其他治療方案，還沒有明確的停藥原則(A1)。

        安全性監測 育齡期婦女和(或)她們的男性伴侶必須在使用利巴韋林時以及停藥後6個月采用有效的避孕措施(A1);接受PegIFN-α和利巴韋林治療的患者，在每次訪視時應評估副作用，血液學副作用應在治療的第2和4周進行評估，並在其後每隔4至8周監測1次(A1);接受sofosbuvir治療的患者，應定期監測腎功能(B1);皮疹和間接膽紅素升高，但是無丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高，可能與simeprevir相關(A1);間接膽紅素升高很少見於ritonavir-paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir組合治療(A1);輕度、中度或重度腎功能受損患者無需調整simeprevir、sofosbuvir和ledispavir或daclatasvir的劑量，針對腎小球濾過率估算值(eGFR)<30ml/(min?1.73m2)患者適當的sofosbuvir劑量還未確定(B2);輕度、中度或重度(Child-PughC級)肝功能受損患者無需調整sofosbuvir聯合ledispavir或daclatasvir的劑量(B2);嚴重肝損傷患者接受ritonavir-paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir組合治療，將有更高的風險，這一組患者的安全性還需要進一步研究(B2)。

        藥物間相互作用在治療期間應進行監測，因為並發症而給予的合並用藥的療效和毒性，以及潛在的藥物-藥物相互作用(A1)。

        如果可能的話，HCV治療期間應停止有相互作用的合並用藥，或者轉換為具有較少相互作用的合並用藥(B1)。

      8  獲得SVR患者的隨訪

        獲得SVR的無肝硬化的患者，在治療結束後的48周檢測ALT以及HCVRNA，如果ALT正常並且HCVRNA陰性，則之後不用隨訪(B1);獲得SVR的肝硬化患者，或者進展期肝纖維化患者(F3)，應每6個月通過超聲檢查監測HCC的情況(B1);在獲得SVR的低危患者中，雖然靜脈曲張破裂出血很少出現(除非患者合並其他引起肝功能損害持續存在的原因)，但仍應遵循門脈高壓和靜脈曲張的指南進行診療(A2);仍然藥物濫用的患者，不能因為有再感染的風險而不進行抗病毒治療(B1);應該對正處於高危因素的患者解釋存在再次感染的風險，希望能糾正高危行為(B1);對處於高危因素的靜脈吸毒人群和男男同性戀者，在獲得SVR後，仍應該每年監測一次HCVRNA以評估是否有再感染(B2)。

       9 未治療以及治療失敗患者的隨訪

        未治療以及治療失敗的慢性丙型肝炎患者應常規進行隨訪(A1);非侵入性肝纖維化評估方法最適用於隨訪監測(A1);肝硬化患者應繼續進行HCC的篩查(A1)。

      10  急性丙型肝炎的治療

        基於現有數據，急性丙型肝炎患者可給予PegIFN-α單藥治療[PegIFN-α-2a，180μg/w，或PegIFN-α-2b，1.5μg/(kg?w)]，療程12周，超過90%的患者能獲得病毒的清除(A1);急性丙型肝炎但合並HIV感染的患者，可給予PegIFN-α[PegIFN-α-2a，180μg/w，或者PegIFN-α-2b，1.5μg/(kg?w)]聯合利巴韋林(<75kg或≥75kg的患者分別為1000mg/d或1200mg/d)，療程為24周(B1)。

        雖然沒有相關的數據，但是，無幹擾素療法可用於這些患者，並有望實現高的SVR率，使用與慢性丙型肝炎患者相同的劑量和療程，不聯合利巴韋林，直到新的數據表明，短療程或更少藥物的治療即可實現高治愈率(B1);沒有跡象表明抗病毒治療可用於HCV暴露後預防(B1)。

        專家點評

        EASL2015年新版本與2014年指南相比，增加了對於慢性丙型肝炎篩查的推薦意見，提出應根據當地HCV感染的流行病學情況，在目標人群中篩查HCV感染，最好能納入到國家的衛生計劃中。

        關於丙型肝炎的篩查和管理，我國國家衛生和計劃生育委員會委托北京大學人民醫院北京大學肝病研究所牽頭製定了行業標準《丙型病毒性肝炎篩查及管理》標準(編號為WS/T453-2014)，標準已經於2014年7月3日發布，2014年12月15日起正式實施。

        本標準規定了丙型病毒性肝炎的篩查及管理原則，適用於全國各級各類醫療機構醫務人員對丙型病毒性肝炎的篩查及管理。可以提高醫務人員對丙型肝炎的防控意識，為醫院感染管理部門管理丙型肝炎提供了規範，加強醫療機構對丙型病毒性肝炎篩查和管理的重視程度。

        由於目前直接抗病毒藥物(DAAs)能用於失代償期肝硬化患者，新版指南中指出，清除失代償期肝硬化患者HCV可以減少對肝移植的需求，但不清楚清除HCV是否影響這些患者的中、長期生存率，而DAAs治療對於失代償期肝硬化患者的中長期預後的影響還有待進一步的研究。

        新版指南和上一版指南同樣，強調對於進展期纖維化和肝硬化患者，清除HCV能減少失代償的發生率，雖然不能阻止，但是能減少HCC的發生風險，因此這些患者即使獲得HCV的清除還需要繼續接受HCC的監測。

        2015年新版指南最大的更新是對於丙型肝炎的治療，由於近兩年多種DAAs的上市，徹底改變了丙型肝炎抗病毒治療的策略。DAAs的上市將丙型肝炎的抗病毒治療帶入了全口服的全新時代，療程短、副作用少、療效好。

        新指南根據不同的HCV基因型甚至亞型，給出了多個可選的治療方案，針對治療失敗的患者、嚴重肝病患者以及特殊人群，都給出了新的DAAs藥物使用的推薦意見。

        使用新的DAAs治療HCV感染，必須在治療前進行HCV基因型以及基因1型的亞型(1a/1b)測定，但不再需要檢測IL28B基因型。

        雖然DAAs存在耐藥位點，但是指南指出抗病毒治療前不需要檢測病毒耐藥位點，因為采用直接測序檢測到或者未檢測到耐藥位點的患者，治療後SVR率均很高(除了準備采用PegIFN-α、利巴韋林和simeprevir治療的基因1a型患者);既往含DAA在內方案治療失敗的患者，再次治療前進行耐藥位點的檢測的作用尚不明確，還有待進一步研究。

        初治患者的預存耐藥位點在不同的人種和國家的流行情況，還不是很清晰，是否會對治療有影響，尤其是在亞太地區中的影響情況還值得探討。

        但是，新版指南中也指出，在這些推薦的方案不可獲得的情況下，可以在一些患者中考慮選擇以前的治療推薦方案，包括聚乙二醇幹擾素聯合利巴韋林的兩聯治療方案。

        現有的含DAAs的治療方案，不同的基因型不同的纖維化程度，治療的療程和合並用藥都是不同的，醫生需要根據患者評估情況選擇不同的治療方案。

        將來是否會出現更強效的藥物，針對不同的基因型不同的疾病進展程度，都能采用一致的相同療程的方案並獲得全部治愈，醫生和患者都拭目以待。