編者按：慢性乙型肝炎(以下簡稱“慢性乙肝”)給我國人群帶來了嚴重的慢性傳染性疾病負擔。2006年全國乙型肝炎流行病學調查結果表明，我國一般人群乙型肝炎病毒表麵抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%，推算我國現有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者約9300萬，其中慢性乙肝患者約2000萬，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性患者約占60%。

        作為我國慢性乙肝臨床防治重要參考的亞太肝病研究學會(APASL)慢性乙肝防治指南(以下簡稱“APASL指南”)擬於近日更新，結合世界衛生組織(WHO)2015最新慢性乙肝防治指南(以下簡稱“WHO指南”)，本文特邀請中華醫學會感染病學分會候任主任委員、北京大學第一醫院感染性疾病科暨肝病中心主任王貴強教授為讀者對比解讀APASL指南主要更新內容。

王貴強 教授

        指南修訂背景

        王貴強教授指出，WHO和APASL在2015年均更新慢性乙肝防治指南，但兩部指南的形成背景有較大差異。

        1.指南覆蓋的區域  2015APASL指南委員會由來自亞太區不同國家的33位專家組成，其中包括我國的部分專家，國外專家主要負責起草治療目標、治療藥物等章節，中國專家主要負責起草術語和定義、流行病學等章節，因此在治療相關章節的參考文獻的選擇上，中國研究數據使用的較少。

        WHO指南由全球各國專家共同製訂，主要針對發展中國家提出乙型肝炎防治建議，北京友誼醫院賈繼東教授參與了編寫。

        2.指南要達到的目的  WHO指南旨在解決全球乙型肝炎防治策略，兼顧公共衛生和臨床治療。

        2015APASL指南則在2012版指南基礎上，希望通過更新的臨床研究證據，為亞太區國家慢性乙肝臨床治療提供具有參考價值的治療推薦。

        3.關鍵推薦考慮的出發點  WHO指南主要考慮防治成本/患者負擔、普及性/廣泛適用性診治策略和人權平等問題，APASL指南主要從循證醫學支持的臨床療效出發。

        4.指南目標受眾 WHO指南主要針對各個國家衛生策略的製定者和官員，以及公共衛生人員和臨床醫生等。APASL指南則主要針對臨床醫生。

        治療目標

        2015WHO指南的治療目標是降低發病率和因進展性肝病導致的死亡率，通過疫苗接種、治療和預防傳播，在全球範圍內消除HBV感染;延緩和減少肝髒失代償、肝硬化、終末期肝病、肝細胞癌和死亡的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。

        2015APASL更新的治療目標更具體，並明確規定了治療終點，分為三點。

        ①理想治療終點，即停止治療後持續HBsAg消失，伴或不伴乙肝表麵抗體(anti-HBs)出現。

        ②滿意治療終點，即停止治療後持續病毒學抑製(HBeAg陽性的慢性乙肝患者同時伴有HBeAg血清學轉換)。

        ③基本治療終點，即在長期治療中維持病毒學應答。

        APASL2015新指南和歐洲肝髒研究學會(EASL)《慢性乙肝診療指南》類似，明確地將慢性乙肝治療終點細化為三個層次，也明確將HBeAg血清學轉換作為HBeAg陽性慢性乙肝患者實現滿意治療終點的一個必要前提。

        治療策略

        初治患者藥物治療 王貴強教授指出，對於初治患者，2015WHO指南推薦核苷(酸)類似物(NAs)恩替卡韋(ETV)和替諾福韋酯(TDF)為一線用藥。該指南力求簡明可操作和標準化。

        很顯然，這一推薦與WHO指南製定的背景有關，即旨在通過該指南促進乙型肝炎預防控製和治療在全球開展，首先考慮抗病毒治療在全球最廣泛慢性乙肝患者中的應用覆蓋範圍和普及程度，對真實世界臨床實踐的指導作用有限。

        2012APASL指南建議，初治患者可選擇ETV(Ⅰ/A)、TDF(Ⅰ/A)、阿德福韋酯(ADV，Ⅰ/B)、替比夫定(LdT，Ⅰ/B)或拉米夫定(LAM，Ⅰ/B)治療，其中ETV或TDF為著重推薦。2015APASL指南仍推薦初治患者選擇TDF(A1)、ETV(A1)、ADV(A2)、LdT(A2)或LAM(A2)治療，其中ETV和TDF作為一線推薦藥物(A1)。

        經治患者藥物治療  對於經治患者，2015WHO指南建議對於全部NAs耐藥患者，全部推薦轉換成TDF治療。

        2015APASL指南建議LAM或LdT耐藥的患者轉換成TDF，ADV初治耐藥患者轉換成TDF或ETV。

        王貴強教授強調，中國臨床醫師應根據我國慢性乙肝患者的特點和國情，結合不同患者人群的特征，基於療效、安全性和藥物經濟學選擇合適的NAs，通過個體化治療，不但讓絕大多數患者實現基本治療終點，並努力讓更多患者達到滿意治療終點。

        治療療程 2015WHO指南建議，如果無肝硬化臨床證據，且能實現長期隨訪的患者，實現HBeAg血清學轉換伴HBVDNA檢測不到和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)複常後，至少再鞏固治療1年(基於低等級證據的選擇性推薦)。

        2015APASL指南建議對HBeAg陽性患者，應在HBeAg血清學轉換伴HBVDNA檢測不出和ALT複常後再鞏固治療至少1年(A1)，並推薦鞏固治療3年(C1);對HBeAg陰性患者，治療持續時間不確定，可在HBsAg血清學轉換後停止，或HBsAg消失後再鞏固治療1年(B1)。

        王貴強教授提出，盡管新指南未推薦固定的治療時間，但明確了HBeAg血清轉換是HBeAg陽性患者停藥的重要前提，並建議在血清學指標轉換後鞏固治療相當長的時間。

        不良反應監測及特殊人群用藥

        不良反應監測 2015WHO指南指出，所有患者在接受抗病毒治療前，都應檢測基線腎功能，並評估發生腎功能不全的風險;接受TDF或ETV長期治療的患者，應每年監測腎功能(基於低等級證據的選擇性推薦)。2012APASL指南推薦，使用TDF或者ADV治療時，應監測腎功能(Ⅰ/A);若使用LdT治療時應監測有無肌力減弱(Ⅲ/A)。2015APASL指南也建議，若使用TDF或者ADV，應至少每3個月監測腎功能和骨狀況(A1);若使用LdT治療，應監測有無肌肉症狀和肌力減弱(A1)。

        特殊人群治療 對於妊娠期女性，2015WHO指南建議需要抗病毒治療時，可考慮TDF;而對防止母嬰傳播的抗病毒治療，沒有正式推薦。2015APASL指南對妊娠期女性的推薦更新為需要抗病毒治療時，可考慮妊娠全程使用TDF(B1);為了防止母嬰傳播，對於高病毒載量的妊娠婦女，在妊娠晚期可以用LdT或TDF治療(B2)。王貴強教授補充，TDF除了乙肝適應證外，最早被用於艾滋病治療，因此在國外運用時間較長;而LdT作為第一個(2007年)在中國上市的妊娠B級藥物，在阻斷母嬰傳播方麵已經積累了大量循證醫學證據，且性價比較高。

        腎功能不全是慢性HBV感染或慢性乙肝患者最常見的合並症之一。二者可互相加速進程，最終導致肝功能和腎功能衰竭。對合並腎功能不全的慢性乙肝治療，2015WHO指南建議透析和腎移植患者根據肌酐清除率調整劑量;HBsAg陽性患者進行腎移植時，應預防性使用NAs治療，防止HBV複發。2012APASL指南未提及慢性腎髒病(CKD)患者的用藥建議，對透析患者僅提及根據肌酐清除率調整藥物劑量，對腎移植患者僅提及為防止HBV複發使用抗病毒藥物。2015APASL指南充實並具體了慢性乙肝合並CKD患者的用藥方案，即LdT或ETV可作為慢性HBV感染合並腎功能不全或腎髒替代治療患者一線抗病毒藥物。同時應根據肌酐清除率調整劑量(A1)。

        王貴強教授總結指出，APASL指南的更新充分體現了由亞太學者製定、以亞太研究為基礎、最終指導亞太患者臨床治療的“亞太”特色。新指南首次將慢性乙肝治療終點分為理想、滿意和基本三個層次，並關注了TDF和ADV對腎功能和骨狀況的不良影響。對於特殊患者，指南明確建議高病毒載量的妊娠婦女應用LdT或TDF以減少母嬰傳播風險，LdT或ETV作為慢性HBV感染合並腎功能不全或腎髒替代治療患者一線抗病毒藥物。在治療時間上，新指南既不拘泥於固定時程，又強調了鞏固治療的關鍵地位。相信2015APASL指南的頒布將為我國慢性乙肝臨床防治提供一份新的重要參考。