幼兒急性肝功能衰竭是一種罕見但威脅生命的疾病。它進程通常極為迅速，例如在患兒發燒時。然而有一半左右的患兒的病因仍然還未知。最近由慕尼黑工業大學（TUM），亥姆霍茲慕尼黑和海德堡大學醫院領導的一個國際合作研究項目中，研究人員利用全基因組測序技術揭示了一個特定的基因突變，影響了細胞的運輸過程，從而導致該疾病的發生發展。

　　根據歐盟的資料，如急性肝功能衰竭這類的疾病是被歸類為罕見疾病(10，000人中影響少於5人）。然而，盡管病人數量低，對罕見疾病的研究在近年來一直呈上升趨勢。這種現象的原因可解釋為: 許多這類疾病有基因遺傳方麵的原因，而研究人員可以精確定位。研究成果還可以提供健康人代謝過程的新見解，或作為疾病模型等等。

使用測序分析來確定遺傳缺陷

　　Georg Hoffmann教授在海德堡兒科醫院工作20年，專門照顧治療從小開始遭受複發性急性肝功能衰竭的病人。病情發展的相似性使他懷疑這個病可能有一個常見的病因。Tobias Haack博士和Holger Prokisch博士在人類遺傳學研究所檢查研究了四個承受反複發作，發燒相關的肝功能衰竭的患兒，企圖找出一個遺傳上的原因。“在研究中，我們最初的重點是在這些孩子身上找到遺傳相似性，來判斷可能的原因。”Haack博士說道。

　　研究人員利用外顯子組測序做到這一點。外顯子測序涉及測序病人DNA中所有能夠編碼蛋白質的集合。他們還研究了關係密切的DNA家族成員。在多個情況下，他們分析發現了一個特定的基因突變。“我們在總共11名患兒中找到了NBAS基因突變。這是第一次確定該基因和肝病之間相關聯。這一發現對研究其他疾病提供有趣的參考信息。“Prokisch博士說道。

突變擾亂運輸過程

　　研究人員敏銳地發現了這些突變究竟如何影響細胞過程。做到這一點，他們進行了許多分子生物實驗。當突變的基因NBAS存在時，隻能產生少量NBAS蛋白質。NBAS在正常情況下參與蛋白質包裹到囊泡，並從一個細胞運送到另一個細胞的運輸過程。“我們能夠證明錯誤的蛋白質更容易受到熱量的影響。這意味著當一個人發燒時，就隻有較少的蛋白質協調運輸過程。這在急性情況下，將對肝髒的代謝過程產生負麵影響。”Prokisch闡述道

　　研究人員的主要目的是提高罕見病的診斷，如兒童急性肝功能衰竭，並為針對性的治療展開鋪墊。Haack認為，研究結果為新治療的製定給出一個重要的出發點：“當一個孩子患有發熱引發肝功能衰竭時，我們可以具體針對NBAS的基因來治療。”

　　Hoffman教授補充說道：“多年來，我們已經能夠憑經驗開發使用特異性藥物，以及糖和脂肪注射療法。這些可以在患者被診斷後立即給藥一次。現在，我們可以使用最新的研究結果，進一步提高我們的治療方案。”

　　doi：10.1016/j.ajhg.2015.05.009

　　PMC

　　PMID

Biallelic Mutations in NBAS Cause Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy

　　T. B. Haack, C. Staufner et al.

Abstract

　　Acute liver failure (ALF) in infancy and childhood is a life-threatening emergency. Few conditions are known to cause recurrent acute liver failure (RALF), and in about 50% of cases, the underlying molecular cause remains unresolved. Exome sequencing in five unrelated individuals with fever-dependent RALF revealed biallelic mutations in NBAS. Subsequent Sanger sequencing of NBAS in 15 additional unrelated individuals with RALF or ALF identified compound heterozygous mutations in an additional six individuals from five families. Immunoblot analysis of mutant fibroblasts showed reduced protein levels of NBAS and its proposed interaction partner p31, both involved in retrograde transport between endoplasmic reticulum and Golgi. We recommend NBAS analysis in individuals with acute infantile liver failure, especially if triggered by fever.