實驗小鼠肝髒標本：幹細胞就在中央靜脈（紅色）周圍，綠色是幹細胞分化的細胞

　　 Nature雜誌最新在線的一篇研究中，Howard Hughes醫學研究所（HHMI）的科學家確定了能夠分化為功能性肝細胞的幹細胞。這項研究解開了關於肝髒不斷新生的細胞到底從何而來的老謎團。研究的通訊作者，斯坦福大學HHMI研究員Roel Nusse博士說:“我們解決了一個很老的問題.我們發現，就如同其他需要補充丟失細胞的組織，肝髒幹細胞也會增殖和產生成熟細胞，甚至在沒有肝損傷或疾病的情況下。”

　　肝髒主要由高度分化的肝細胞組成並完成許多任務，包括儲存維生素和礦物質、去除毒素、調節血液中脂肪和糖。這些細胞的死亡後，由健康的新肝細胞取代。但這些新細胞的來源從來沒有被確定。

　　幹細胞，能在補充保持自己數量的同時發展成高度分化的細胞，為皮膚，血液等組織在隨著時間丟失細胞的時候提供新的細胞。但是，在肝髒中還沒有發現過幹細胞的存在。一些科學家推測，成熟的肝細胞可能通過分裂保持其數量。但Nusse博士說，肝髒成熟的細胞已經高度分化，它們可能已經失去了分裂能力。“分化過的肝細胞染色體已經放大，”他解釋說，“這表明這些細胞的每一條染色體有超過兩個副本。這保證細胞能產生更多的蛋白質，不過確實會損害了它們的分裂能力。”

　　Nusse實驗室專注於一個稱為Wnts的蛋白質家庭，他們是幹細胞命運的關鍵調節子。通過尋找和跟蹤各種組織的幹細胞，他們已經開發出細胞響應Wnt信號後會發出熒光信號的小鼠。幾年前，他們決定用這種工程改造的小鼠來搜索肝髒中的幹細胞。研究人員通過搜索肝髒中的熒光標記，他們最終發現位於肝髒的中央靜脈周圍的幹細胞。在鎖定這些細胞後，研究人員繼續跟蹤了熒光標記的細胞的行為。這些細胞隨著時間的推移迅速分裂，不斷穩定地補充自己的數量。這個推測正確的可能性在於，不像成熟肝細胞，標記的細胞每個染色體隻有兩個拷貝。在隨後一年中，科研人員發現這些標記的細胞發生改變，出現分化的細胞功能和成熟肝細胞擴增的基因組。這使得它們徹底符合了幹細胞的定義。

　　正如所料，肝幹細胞需要Wnt信號以保持它們幹細胞的身份。Nusse小組發現，正是中央靜脈內的血管內皮細胞釋放的Wnt分子進入組織。如果幹細胞遷移後跑出了Wnt信號的覆蓋範圍，它們便迅速失去了分裂新幹細胞的能力，開始發展成成熟的肝細胞。Nusse博士表示，這是已知的其他組織內幹細胞行為是一致的。

　　該實驗室目前正在研究新發現的幹細胞如何在肝損傷後幫助肝組織再生。肝癌是否傾向起源於這些細胞，還是比較成熟肝細胞？找到這個問題的解答也十分有意義。

　　doi:10.1038/nature14863

　　PMC

　　PMID

　　Self-renewing diploid Axin2+ cells fuel homeostatic renewal of the liver

　　Bruce Wang, Ludan Zhao, Matt Fish, Catriona Y. Logan &Roel Nusse

Abstract

　　The source of new hepatocytes in the uninjured liver has remained an open question. By lineage tracing using the Wnt-responsive gene Axin2 in mice, we identify a population of proliferating and self-renewing cells adjacent to the central vein in the liver lobule. These pericentral cells express the early liver progenitor marker Tbx3, are diploid, and thereby differ from mature hepatocytes, which are mostly polyploid. The descendants of pericentral cells differentiate into Tbx3-negative, polyploid hepatocytes, and can replace all hepatocytes along the liver lobule during homeostatic renewal. Adjacent central vein endothelial cells provide Wnt signals that maintain the pericentral cells, thereby constituting the niche. Thus, we identify a cell population in the liver that subserves homeostatic hepatocyte renewal, characterize its anatomical niche, and identify molecular signals that regulate its activity.