丙肝的流行病學和治療進展

　　　 北京大學人民醫院魏來教授報告，全球約有1.8億人慢性感染丙肝病毒（HCV），其中，20%～30%發生肝硬化和肝衰竭，2%～5%發生肝細胞癌（HCC）。我國約有1000萬HCV感染者，相關HCC年死亡率23.5/10萬人。

　　　 對丙肝治療的研究不斷進展，基因1型慢性丙肝患者最初單用普通幹擾素（IFN）治療48周，持續病毒學應答（SVR）率僅為7%～11%，目前應用聚乙二醇幹擾素 α（Peg IFN α）加利巴韋林（RBV）聯合波賽潑維（BOC）三聯治療，初治和既往治療失敗患者SVR率分別提高至63%～66%和59%～66%，肝病相關死亡和HCC發生率顯著降低。

　　　 將HCV治療指南貫徹到臨床實踐

　　　 HCV基因型分布隨國家或地區而異，我國、韓國和日本等以1b型感染為主。

　　　 治療目標和治療終點 各大指南推薦意見相似，如果取得SVR的治療終點，可顯著減少HCV引起的並發症和死亡。

　　　 治療指征 指南提出根據患者肝髒疾病嚴重程度進行個體化考慮，對存在顯著肝纖維化者應予立即治療。APASL建議丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常者也應考慮治療，基因2/3型者無論疾病分期如何，都應考慮治療；歐洲肝髒研究學會（EASL）指南建議所有代償期患者都應考慮治療。

　　　 一線治療APASL和EASL指南均推薦Peg IFN α加RBV二聯治療為標準治療，美國肝病學會（AASLD）指南建議基因2/3型患者可應用二聯治療，基因1型的最佳治療為Peg IFN α加RBV聯合BOC或特拉潑維（TVR）三聯治療。

　　　 應答指導治療（RGT） AASLD指南建議基因2/3型患者可應用二聯治療24周；EASL和APASL指南則建議根據基線時病毒載量及治療期間病毒應答情況，基因1型和2/3型患者應用二聯治療的療程分別為24～72周和24～48周。

　　　 AASLD指南建議基因1型患者應采用三聯治療，存在肝硬化的初治患者療程統一為48周，治療後複發或部分應答的經治患者可應用RGT策略的三聯治療；APASL建議根據基線時病毒載量以及治療期間病毒應答情況，基因1型初治患者應用BOC三聯治療24或48周，經治患者治療48周。

　　　 目前麵臨的挑戰 包括新療法對初治患者的療效；亞洲基因1型患者的標準治療；怎樣預測基因1型患者的治療失敗；哪些新方案可用於經治患者；縮短療程是否影響患者的組織學應答率或複發率等。

　　　 基因1型慢性丙肝患者應用二聯治療的優化

　　　 日本東京武藏野紅十字醫院泉並木教授報告，對5項大型臨床試驗的結果分析表明，4792例基因1型HCV患者應用標準劑量的Peg IFN α-2b（佩樂能）加RBV二聯治療48周，SVR率為39%~44%。

　　　 療效影響因素 非基因1型、基線病毒水平較低、亞裔、IL-28B rs8099917 TT基因型、無纖維化、體重<85 kg、年齡<40歲、女性、治療前無胰島素抵抗及脂肪變等為應答良好的預測因素。

　　　 優化治療 應用RGT策略，將遲發病毒應答、高病毒載量的基因1型初治患者Peg IFN α-2b加RBV二聯治療療程由48周延長至72周，SVR率可由46.2%提高至67.1%（圖1）；優化RBV劑量，保證劑量>10.6 mg/kg；對患者定期隨訪，加強教育，預防和治療副作用，力爭將停藥率降至最低。

圖1 高病毒載量基因1型初治患者Peg IFN α-2b加RBV二聯治療療程由48周延長至72周，可顯著提高SVR率
 

　　　 直接抗病毒藥物臨床研究進展

　　　 泰國瑪希隆大學丹瓦迪（Tawasek Tanwandee）副教授報告了直接抗病毒藥物（DAA）的研究進展。

　　　 療效 兩項3期臨床試驗分別納入初治和既往應用Peg IFN α加RBV二聯治療失敗的基因1型患者，聯合BOC的三聯治療使初治患者的SVR率由38%提高至60%以上，應用RGT策略將早期應答者的療程縮短至28周，SVR率仍維持高達96%；既往治療失敗患者的SVR率由21%提高至60%左右，如果治療8周和12周時HCV RNA檢測不出，SVR率高達89%以上。

　　　 如果患者為有利於治療應答的IL-28B rs12979860 CC基因型，應用RGT策略縮短療程，初治或既往治療失敗患者的SVR率仍維持在80%左右。即使患者已經發生進展期纖維化或為不利於治療應答的IL-28B基因型，仍可獲得較高的SVR率。另外，基因1b型患者的SVR率優於1a型。

　　　 安全性 BOC三聯治療最常見的不良反應包括疲乏、貧血、惡心、頭痛和味覺障礙等，與二聯治療相似。DAA經由CYP3A4/5代謝，因此要注意DAA和其他用藥之間可能的相互作用。BOC三聯治療發生貧血時，可減量RBV或應用促紅細胞生成素。
　　　 慢性乙肝的流行現狀和治療選擇

　　　 台灣大學醫學院高嘉宏教授報告，全球有3~4億慢性HBV感染者，其中75%位於亞太地區，造成嚴重的衛生和經濟負擔。

　　　 患者的肝硬化、HCC和肝病相關死亡率與血清HBV DNA水平有關，有效抗病毒治療可減少疾病進展，目前的兩大治療策略是應用核苷（酸）類似物（NA）長期治療和應用IFN或有限療程Peg IFN α治療。應用IFN治療實現HBeAg清除，可顯著提高患者的生存率，減少肝髒並發症。

　　　 聚乙二醇幹擾素在慢性乙肝治療中的地位

　　　 首都醫科大學附屬北京友誼醫院賈繼東教授報告，慢性HBV感染的免疫清除期和再活動期需要積極抗病毒治療。

　　　 治療目標 清除HBsAg是治療追求的終極目標，而獲得持續免疫控製是實現終極目標的關鍵步驟，即HBeAg陽性者達到HBeAg血清學轉換或HBeAg陰性者達到HBV DNA持續抑製（<2000 IU/ml），可降低患者的肝硬化和HCC發生率，提高生存率。

　　　 治療選擇 應考慮患者年齡、疾病狀態和肝功能、應答的可能性（根據HBV DNA 、ALT水平、HBV基因型等預測）、持續應答的可能性/複發風險、療程、可能不良事件/並發症及患者個人意願等。應用有限療程的Peg IFN α治療，可獲得持續應答，達到HBeAg血清學轉換，HBV
DNA<2000 IU/ml，ALT複常，最終有望達到HBV DNA檢測不出，HBsAg清除；而應用NA長期治療往往隻能獲得維持應答，難以達到HBeAg血清學轉換，更難達到HBsAg清除。

　　　 有限療程Peg IFN α治療的優勢 與持續應用恩替卡韋相比，HBeAg陽性患者應用有限療程的Peg IFN α治療可獲得更高的HBeAg血清學轉換率。Peg IFN α-2b有限療程結束停藥後6個月，HBeAg血清學轉換率和HBsAg清除率分別為29%和7%；隨訪3年時，HBeAg應答者有81%維持HBeAg陰性，30%實現HBsAg轉陰（圖2）；隨訪長達5年時，患者仍可維持HBeAg清除或血清學轉換。
 

圖2 HBeAg 陽性慢性乙肝患者Peg IFN α-2b 治療 HBeAg應答者3年隨訪情況

　　　 有限療程的Peg IFN α治療更適合年輕患者、計劃妊娠的女性或不願接受終身治療的患者等，且節約醫療成本，更符合成本效益，因此，與NA長期治療相比，患者更容易堅持有限療程的Peg IFN α治療。

　　　 基線療效預測 HBeAg陽性患者應用Peg IFN α治療發生HBeAg血清學轉換的基線預測因素包括：病毒載量較低、血清ALT較高、HBV基因型A和肝活檢顯示高活動度積分。如果HBeAg陽性患者為A基因型感染、ALT>2×正常值上限（ULN）或HBV DNA<109 copies/ml，或者為B或C基因型、ALT > 2×ULN且HBV DNA < 109 copies/ml，可首選Peg IFN α治療。另外，IL28B基因型也與發生HBeAg、HBsAg應答相關，AA基因型的療效優於AG/GG基因型。

　　　 HBeAg陰性患者應用Peg IFN α治療發生持續應答的基線預測因素包括：HBV DNA較低、ALT較高、年輕和女性。
應答指導治療（RGT） 慢性乙肝患者Peg IFN α治療過程中的HBsAg變化與治療應答相關，應用RGT策略有助於早期預測應答。

　　　 HBeAg陽性患者治療12周時HBsAg<1500 IU/ml者停藥6個月時，HBeAg血清學轉換率高達58%；HBeAg陰性患者治療期間HBV DNA和HBsAg降低顯著者停藥6個月時，應答（HBV DNA <104 copies/ml和ALT正常）率更高，治療期間，對於這些可能產生應答的患者，應鼓勵繼續堅持Peg IFN α治療。