肝髒有顯著的再生能力。許多研究都集中於不同類型的細胞如何補充損傷後的肝髒和膽管的能力，但卻不太清楚肝細胞自然死亡時如何自我更新。肝細胞穩定更新確保了肝髒保持適當的質量，並對健康至關重要。Wang等人為闡述這一問題，發現了小鼠健康肝髒中一群被低估的自我更新細胞群。肝細胞本身可能就在穩態中扮演這種“幹細胞”角色，不過它們需要定位在肝髒的一個專門區域。

　　進食後，攝入的營養物連同任何毒素，被腸道吸收進入血液，並直接運送到肝髒進行代謝處理。肝細胞控製新陳代謝，並作為毒素的第一道防線。但肝細胞可在工作中受損，而慢性肝損傷是世界範圍內的主要健康問題。因此確定可以修複損傷的肝細胞群一直是深入研究的課題之一。

　　腸道富含營養的血液隨著門靜脈到達肝髒門脈區域，穿過肝竇，暴露於肝細胞下，進行代謝物和毒素的交換，並最終彙入中央靜脈。因此，門脈區比肝中央區受到更大的毒性傷害。實際上，周圍肝細胞出現多數形式的肝損傷，也穩定進行細胞更新。但是，肝的解剖結構暗示中央區域可能有更具保護性的細胞，而且對於穩定自我更新的細胞來說，是一個絕佳的地理位置。

　　中心區周圍的緊鄰中央靜脈區域的肝細胞，已知的複製速度比其他肝細胞快，並且是肝髒中唯一受到Wnt信號通路調節基因表達的細胞群體。Wang和同事們使用基因技術使小鼠表達受Wnt調節基因的細胞標有標記，這些細胞和它們分裂的後代都會出現熒光。然後，他們跟蹤這種熒光的沿襲，發現中央區周圍的肝細胞出現自我更新—新的細胞仍然靠近中央靜脈，並且通常不會被其他肝細胞代替。隨著時間的推移，這些細胞產生的後代越過中央區周圍，在無損傷的情況下，補充了高達40％的肝髒的質量。這些發現引出了新的問題—中央區周圍肝細胞與其他細胞到底有何不同？這些差異是源自與中央靜脈的距離嗎？已經有研究表示出類似的解答—幹細胞的身份決定可以依賴於它從本地環境的接收到的信號。

　　哺乳動物細胞通常每個染色體攜帶兩個副本，但大多數肝細胞攜帶幾該染色體補充副本，並出現在細胞分裂時的染色體分配不平衡。所以它們不能稱為肝細胞候補的“理想人選”。Wang指出，許多中央區域周圍的肝細胞有正常的染色體組，所以看起來分裂時的基因組複製更靠譜。研究人員還發現，內皮細胞組成的中央靜脈釋放的Wnt信號，對於保持中央區周圍肝細胞的更更新作用十分必要。

　　這個中央區周圍肝細胞以及與其他肝細胞的發現，開辟了肝內細胞平衡的多種途徑研究。例如，每種細胞類型對肝髒穩態再生的相對貢獻是未知的。中央區周圍肝細胞對於非中央靜脈周圍的肝細胞損傷中是否有再生作用也仍有待確定。對自我更新的細胞可否有更深入的了解？在體內控製Wnt途徑或許會提供這些問題的解答，有研究已經證明Wnt調節的細胞在體外生長出類肝器官。

　　也許最重要的問題是中央區周圍的肝細胞是否像依賴利基的幹細胞群，換種說法，是否任何肝細胞放置在中央周圍區域後，在內皮細胞Wnt信號的影響下，就會成為的Wnt響應的快速複製細胞，就像原來的中央周圍的細胞一樣。這個關鍵的測試可以通過除掉中央周圍的細胞，比如使用瞬時白喉毒素，以確定其他肝細胞是否會代替其角色。如果可以證明任何肝細胞，或者至少具有正常染色體的肝細胞，當放置在中央區周圍的區域或暴露在正確的Wnt信號下，可以被“激活”成為一個有效的維持肝質量平衡的細胞，那這種發現將會對慢性肝病的治療方案產生影響。

　　但是幾乎所有的肝細胞，不論其在肝髒的位置，都可以自我更新並有助於肝動態平衡。因此，思考任一種肝細胞群體是否是真正的穩態幹細胞可能不太合適。相反，更恰當的問題應該是為何一些肝細胞自我更新能力比其他細胞更好。有趣的是，研究人員發現，中央區周圍的肝細胞是唯一表達TBX3的成人肝細胞群。TBX3是一種轉錄因子，對胚胎早期的肝母細胞發展至關重要。相鄰血管內皮細胞的信號直接促進胚胎肝母細胞的生長。因此，中央區周圍肝細胞生活環境與胚胎肝髒發育的環境有類似之處。但是肝細胞是雙潛能的，而中央區周圍肝細胞似乎隻能生成肝細胞，這表明調節這些細胞類型的網絡還是有所不同。

　　所以說，理解中央區周圍肝細胞和肝母細胞之間，和其他肝細胞之間的相似和差異之處，對肝髒再生研究領域必然會提示出關鍵見解。

　　推薦Nature英文原文報道：

　　DOI：10.1038 / nature15201

Regenerative biology: Maintaining liver mass

　　DOI:10.1038/nature14863

Self-renewing diploid Axin2+ cells fuel homeostatic renewal of the liver

　　Bruce Wang, Ludan Zhao, Matt Fish, Catriona Y. Logan& Roel Nusse

　　The source of new hepatocytes in the uninjured liver has remained an open question. By lineage tracing using the Wnt-responsive gene Axin2 in mice, we identify a population of proliferating and self-renewing cells adjacent to the central vein in the liver lobule. These pericentral cells express the early liver progenitor marker Tbx3, are diploid, and thereby differ from mature hepatocytes, which are mostly polyploid. The descendants of pericentral cells differentiate into Tbx3-negative, polyploid hepatocytes, and can replace all hepatocytes along the liver lobule during homeostatic renewal. Adjacent central vein endothelial cells provide Wnt signals that maintain the pericentral cells, thereby constituting the niche. Thus, we identify a cell population in the liver that subserves homeostatic hepatocyte renewal, characterize its anatomical niche, and identify molecular signals that regulate its activity.

　　其他部分相關文獻：

　　DOI:10.1016/j.stem.2014.04.010

Stem/Progenitor Cells in Liver Development, Homeostasis, Regeneration, and Reprogramming

　　DOI:10.1172/JCI59261

Fate tracing of mature hepatocytes in mouse liver homeostasis and regeneration

　　DOI:10.1038/nature11826

In vitro expansion of single Lgr5+ liver stem cells induced by Wnt-driven regeneration

　　DOI: 10.1002/hep.27082

Beta-cateninsignaling in murine liver zonation and regeneration: A Wnt-Wnt situation!