導語：作為2024年服貿會重要組成部分之一，國家衛生健康委員會百姓健康頻道(CHTV))定於9月13日在京舉辦“2024首都國際醫學大會的平行論壇——數智醫療與醫學人工智能創新論壇”，CHTV&醫學論壇網將為您帶來AI賦能醫療的係列報道。在論壇舉辦前，本文先帶您了解一下合成生物學是如何重塑藥物研發路徑的。

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領域專家介紹

        在最開始向大家介紹一位我國合成生物學領域的著名專家——鄧子新院士，鄧院士長期從事微生物代謝的分子生物學研究，主攻放線菌遺傳學及抗生素生物合成的化學生物學研究，在合成生物學領域頗有建樹。2024首都國際醫學大會的平行論壇——數智醫療與醫學人工智能創新論壇上，鄧子新院士將做題為“合成生物學的應用場景和科創實踐”的主旨報告，為大家帶來精彩內容，敬請期待!

鄧子新院士

中國科學院院士，第三世界科學院院士，美國微生物科學院院士。現擔任上海交通大學生命科學技術學院名譽院長，微生物代謝國家重點實驗室主任。武漢大學藥學院名譽院長、學科建設委員會主任。中國微生物學會理事長,中國農業生物技術學會副理事長，國際工業微生物遺傳學組織專家委員會主席。長期從事微生物代謝的分子生物學研究，主攻放線菌遺傳學及抗生素生物合成的化學生物學研究。

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什麼是合成生物學

        合成生物學是在現代生物學和化學、分子和細胞生物學、進化係統學、數學、物理學、計算機和工程學、信息學等多科學基礎上係統深度交叉融合發展而來，強調的是係統化設計和工程化構建，利用生物係統最基本的DNA、RNA和蛋白質等作為設計元件，再利用轉錄調控、代謝調控等生物功能把這些基本元件組裝起來，形成生物模塊，最後將這些生物模塊連接成係統，從而獲得重構或者非天然的“生物係統”，使生物體按照預期的方式實現各項生物學功能，被稱為“第三次生命科學技術革命”。

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合成生物學在藥物研發中的應用

        合成生物學在藥物研發中的應用是一個多方麵且深入的領域，涵蓋了從藥物發現、先導化合物的優化到藥物生產的整個流程。

        提高藥物發現的效率

        合成生物學通過設計和構建新的生物實體或重新編程現有生物係統，能夠加速藥物發現過程。例如，利用合成生物學原理，可以創建用於高通量篩選的生物傳感器和遺傳選擇係統，這些係統能夠將小分子或代謝物的輸入轉換為可篩選或可選擇的輸出，從而加快先導化合物的發現[1]。合成生物學對藥物發現過程的貢獻見圖1。

圖1 合成藥物學對藥物發現過程的貢獻

        基因編輯和基因簇的挖掘

        CRISPR-Cas9技術在藥物研發中發揮著重要作用，特別是在目標驗證方麵。這項技術能夠精確修改基因序列，生成新的細胞模型，並通過基因的敲除、下調、上調或突變來研究基因與疾病的關係。此外，CRISPR-Cas9技術還可以進行基因組範圍的篩選，以快速檢查基因在不同細胞模型中的作用[1,4]。

        生物合成途徑的工程化改造

        合成生物學使生物合成途徑的工程化改造成為可能，通過重組和優化生物合成基因簇(BGCs)，可以提高目標化合物的產量和生產效率。例如，在大腸杆菌和釀酒酵母中，合成生物學工具的應用已經成功地提高了特定藥物前體和次級代謝產物的產量[1,4]。

        天然產物的生物合成

        合成生物學為天然產物的生物合成提供了新的策略。通過基因組挖掘和合成生物學技術，可以從微生物中發現並表征新的生物合成途徑，進而在異源宿主中重建這些途徑，實現天然產物的高效生產[3,4]。

        藥物前體的生物合成

        合成生物學技術被用於創建能夠生產藥物前體的微生物細胞工廠。例如，通過代謝工程和合成生物學策略，研究人員已經能夠在微生物中高效生產阿維菌素等聚酮類藥物[4]。

        藥物優化和後期功能化

        合成生物學還可以用於藥物的後期功能化，通過對藥物前體進行選擇性的化學修飾來優化其活性、安全性和藥代動力學特性。例如，利用合成生物學方法，可以對藥物分子進行C-H鍵的功能化，增加新的化學基團，從而改善藥物的性能[1]。

        細胞治療和生物製劑的開發

        合成生物學在細胞治療和生物製劑領域具有巨大潛力。通過合成生物學手段，可以對細胞進行重新編程，使其能夠識別並攻擊癌細胞，或者在體內產生治療性蛋白質。例如，CAR-T細胞療法就是合成生物學在癌症治療中的一個成功應用[1]。

        藥物生產過程中的微生物工程

        合成生物學可以用於工程化微生物，使其在藥物生產過程中發揮特定功能。例如，通過合成生物學技術，可以開發出能夠診斷疾病並在體內產生和遞送藥物的工程細菌，這些工程細菌已經被設計用於治療炎症性腸病、糖尿病和癌症等疾病[1]。

        人工智能與合成生物學的結合

        合成生物學與人工智能的結合為藥物研發提供了新的視角。通過機器學習和深度學習方法，可以預測基因模塊的設計和工程策略，從而提高合成生物學設計的可預測性，並加速新藥物的發現和開發[1,2]。

04

小結

        合成生物學的這些應用不僅加速了藥物研發流程，還提高了藥物的療效和安全性，同時也為傳統藥物研發方法提供了新的補充和改進方向。隨著合成生物學技術的不斷進步，預計其在藥物研發領域的應用將更加廣泛和深入。

        盡管合成生物學在藥物研發中展現出巨大潛力，但仍麵臨諸多挑戰，如基因組信息與合成產物之間的高階信息捕獲、底盤細胞的代謝途徑優化等。未來的研究需要進一步開發智能的預測工具，提高底盤細胞的代謝效率，並實現生物係統設計到生產的完全自動化[4]。

        合成生物學作為一門新興學科，其在藥物研發中的應用前景廣闊。隨著技術的不斷進步和社會認知的逐漸深入，我們有理由相信，合成生物學將為人類健康帶來更多的希望和可能。

        參考文獻

        [1]DAVID F, DAVIS A M, GOSSING M, et al. A perspective on synthetic biology in drug discovery and development-current impact and future opportunities[J]. SLAS Discov, 2021, 26(5): 581-603. DOI: 10.1177/24725552211000669.

        [2]BROOKING S. Synthetic biology-reimagine drug discovery[J]. Drug Discov Today, 2020, 25(1): 4-6. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.10.009.

        [3]ROMANOWSKI S, EUSTÁQUIO A S. Synthetic biology for natural product drug production and engineering[J]. Curr Opin Chem Biol, 2020, 58: 137-145. DOI: 10.1016/j.cbpa.2020.09.006.

        [4]饒聰, 雲軒, 虞沂, 等. 微生物藥物合成生物學研究進展[J]. 合成生物學, 2020, 1(1): 92-102. DOI: 10.12211/2096-8280.2020-036.

        編輯：石頭

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