整理自王貴強教授在第四屆京港感染論壇上的報告《中國慢性乙型肝炎防治指南2015年更新要點解讀》

           王貴強教授

        第四屆京港感染論壇暨感染性疾病診治提高培訓班於2015年11月18-20日在北京隆重召開。19日上午，北京大學第一醫院感染疾病科主任王貴強教授做了題為《中國慢性乙型肝炎防治指南2015年更新要點解讀》的精彩報告，醫脈通對報告主要內容進行了整理。

        慢性HBV感染自然史

              2015版《中國慢性乙型肝炎防治指南》在今年的中華醫學會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學術會議上正式發布，是繼2005版、2010版之後的第三版，指南在很多方麵都做出了更新。本指南是為規範慢性乙型肝炎(CHB)的預防、診斷和抗病毒治療而製訂，旨在幫助臨床醫生在慢性乙型肝炎診斷、預防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強製性標準，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫生在麵對某一患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據、認真考慮患者具體病情及其意願的基礎上，根據自己的專業知識、臨床經驗和可利用的醫療資源，製定全麵合理的診療方案。

        保肝降酶藥和抗纖維化藥

        王貴強教授指出，這類藥物在中國用量非常大，約占乙肝治療費用的70-80%，但其實際療效及作用機製並不明確。這的確是我們需要麵對的臨床實際情況，有必要對其進行規範，並且應該將更多醫療資源用於乙肝的病原學治療。通過兩個學會常委會討論，將專門對於其他與肝病治療有關的藥物，比如保肝藥、降酶藥和抗纖維化藥物進行臨床證據複習，根據證據和專家臨床經驗，達成共識，在適當時候進行發布。對於循證證據不足的治療藥物，將調動全國肝病工作者一起進行研究。

        乙肝流行病學數據

        最早1995年全國流調HBsAg攜帶率為9.74%，2006年為7.18%，最新的2014年流調針對30歲以下人群，據我國CDC報告，1-4歲、5-14歲和15-29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%，相比有大幅度下降，也是我國乙肝防控取得的重大成就。另外，研究人員發現鈉離子-牛磺膽酸-協同轉運蛋白(NTCP)是HBV感染所需的細胞膜受體。在實驗室診斷和臨床診斷方麵，強調了乙肝難治的原因—HBV複製模板cccDNA，HBsAg消失後，仍可在肝髒檢測到;基線抗HBc抗體的定量預測治療的療效;血清HBsAg定量預測疾病進展、療效及預後;無創診斷技術包括APRI、FIB-4和瞬時彈性成像。

        治療目標

        最大限度地長期抑製HBV複製，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他並發症的發生，從而改善生活質量和延長生存時間。

        在治療過程中，對於部分適合的患者盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療後持續的病毒學應答，HBsAg消失，並伴有ALT複常和肝髒組織學的改善。

        治療終點

        理想—HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥後獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學轉換

        滿意—HBeAg陽性患者，停藥後獲得持續的病毒學應答，ALT複常，並伴有HBeAg血清學轉換;HBeAg陰性患者，停藥後獲得持續的病毒學應答和ALT複常

        基本—如無法獲得停藥後持續應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答(HBV DNA檢測不到)

        抗病毒治療適應證

        治療前，強調動態評估，對於HBeAg陽性、ALT升高患者，可以考慮觀察3~6個月，如未發生自發性HBeAg血清學轉換，且ALT持續升高，再考慮開始抗病毒治療。

        持續HBV DNA陽性，達不到推薦治療標準的，觀察年齡縮小到大於30歲

        持續HBV陽性的肝硬化患者，應積極抗病毒治療

        需要特別提醒的是，在開始治療前應排除合並其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意應用降酶藥物後ALT暫時性正常。

        幹擾素治療的方案及療效

        長效幹擾素相對於普通幹擾素能取得較高的HBeAg血清轉換率、HBV DNA抑製劑生化學應答率。

        對HBeAg陰性CHB患者(60%為亞洲人)用PegIFN-α-2a治療48周，停藥隨訪24周時HBV DNA<2000 IU/mL的患者為43%，停藥後隨訪48周時為42%;HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8.7%，停藥5年增加至12%。

        有研究顯示延長PegIFN-α療程至2年可提高治療應答率，但考慮延長治療帶來的更多不良反應和經濟負擔，從藥物經濟學角度考慮，現階段並不推薦延長治療。

        PegIFN-α與NAs聯合或序貫治療

        PegIFN-α與NAs聯合治療對療效的提高不確切，未能顯著改善停藥後的持久應答。

        使用NAs降低病毒載量後聯合或序貫PegIFN-α，較NAs單藥在HBe血清學轉換及HBsAg下降有一定優勢。

        然而，上述二項研究中序貫使用PegIFN治療可能帶來的更多不良反應和更大的經濟負擔，因此需從藥物經濟學角度進一步評估。

        NAs治療中預測療效和優化治療

        應用NAs治療CHB，強調首選高耐藥基因屏障的藥物;如果應用低耐藥基因屏障的藥物，應該進行優化治療以提高療效和減少耐藥性產生。

        治療24周病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發生率，即NAs治療CHB的路線圖概念，並因此進行優化治療。

        優化治療可以提高療效減少耐藥的發生，但總體耐藥發生率仍高於ETV和TDF(非頭對頭比較)。

        NAs耐藥的預防和處理

        1、嚴格評估患者是否需要抗病毒治療

        2、治療慢乙肝NAs的選擇：優先推薦ETV或TDF

        3、治療過程定期檢測HBV DNA，發生耐藥時進行基因型耐藥的檢測並給予挽救治療

        核苷(酸)類藥物治療副作用

        替諾福韋酯(TDF)：長期使用警惕腎功能不全或低磷性骨病

        阿德福韋酯(ADV)：長期使用警惕腎功能不全或低磷性骨病

        替比夫定(LDT)：LDT禁止與IFN-α類合用避免引起末梢神經病

        2015年版《中國慢性乙型肝炎防治指南》的推薦意見如下：

        流行病學和預防

        推薦意見1：對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生後24h內盡早(最好在出生後12h內)注射HBIG，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果(A1)

        推薦意見2：對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為10μg重組酵母或20μg CHO重組乙型肝炎疫苗(A1)

        推薦意見3：新生兒在出生12h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗後，可接受HBsAg陽性母親的哺乳(B1)

        推薦意見4：對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對3針免疫程序無應答者可再接種1針60μg或3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，並於第2次接種乙型肝炎疫苗後1-2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。

        抗病毒治療

        HBeAg陽性CHB患者

        藥物選擇：

        推薦意見5：對初治患者優先推薦選用ETV、TDF或PegIFN(A1)。對於已經開始服用LAM、LdT或ADV治療的患者，如果治療24周後病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療(A1)。

        推薦療程：

        推薦意見6：NAs的總療程建議至少4年，在達到HBV DNA低於檢測下限、ALT複常、HBeAg血清學轉換後，再鞏固治療至少3年(每隔6個月複查1次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少複發(B1)。

        推薦意見7：IFN-α和PegIFN-α的推薦療程為1年，若經過24周治療HBsAg定量仍>20,000 IU/mL，建議停止治療(B1)。

        HBeAg陰性CHB患者

        藥物選擇：

        推薦意見8：對初治患者優先推薦選用ETV、TDF或PegIFN(A1)。對於已經開始服用LAM、LdT或ADV治療的患者：如果治療24周後病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療(A1)。

        推薦療程：

        推薦意見9：NAs治療建議達到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半(經過至少3次複查，每次間隔6個月)仍保持不變時，可考慮停藥(B1)。

        推薦意見10：IFN-α和PegIFN-α的推薦療程為1年。若經過12周治療未發生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降<2Log10，建議停用IFN-α，改用NAs治療(B1)。

        代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化

        推薦意見11：對初治患者優先推薦選用ETV或TDF(A1)。IFN-α有導致肝功能衰竭等並發症的可能，因此禁用於失代償性肝硬化患者，對於代償性肝硬化患者也應慎用。(A1)

        特殊人群管理

        推薦意見12：經過規範的普通IFN-α和PegIFN-α治療無應答的患者，可以選用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對於使用耐藥基因屏障低的NAs治療後原發無應答或應答不佳的患者，應及時調整治療方案繼續治療。(A1)

        推薦意見13：對於所有因其他疾病而接受化療、免疫抑製劑治療的患者，在起始治療前都應常規篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在開始免疫抑製劑及化療藥物前一周開始應用抗病毒治療，優先選擇ETV或TDF。對HBsAg陰性、抗HBc陽性者，若使用B細胞單克隆抗體等，可以考慮預防使用抗病毒藥物。(A1)

        推薦意見14：對於HBV合並HIV感染者，若CD4+ T淋巴細胞≤500/μL時，無論CHB處於何種階段，均 應開始針對艾滋病的聯合抗病毒治療(ART)，優先選用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱(FTC)方案。(A1)

        推薦意見15：對HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性、亞急性和慢加急性肝功能衰竭患者應盡早應用NAs抗病毒治療，建議選擇 ETV或TDF(A1)。

        推薦意見16：對HBV DNA陽性的HCC患者建議應用NAs抗病毒治療，並優先選擇ETV或TDF治療(A1)。

        推薦意見17：對於移植前患者HBV DNA不可測的HBV再感染低風險患者，可在移植前予ETV或TDF治療，術後無需使用HBIG(B1)。對於移植肝HBV再感染高風險患者，肝移植後主要抗病毒方案為NAs聯合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯合低劑量HBIG能更好地抑製肝移植術後乙型肝炎複發(A1)。

        推薦意見18：妊娠期間乙型肝炎發作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝髒病變較重者，在與患者充分溝通並權衡利弊後，可以使用TDF或LdT抗病毒治療(A1)。

        推薦意見19：對於抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應用IFN-α治療，建議終止妊娠(B2)。若應用的是妊娠B級藥物(LdT或TDF)或LAM，治療可繼續;若應用的是ETV和ADV，需換用TDF或LdT繼續治 療，可以繼續妊娠(A1)。

        推薦意見20：為進一步減少HBV母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中後期HBV DNA>2×106 IU/mL，在充分溝通知情同意基礎上，可於妊娠第24-28周開始給予TDF、LdT或LAM，建議於產後1-3個月停藥，停藥後可以母乳喂養(B1)。

        推薦意見21：對於兒童進展期肝病或肝硬化患兒，應及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。1歲以上兒童可考慮IFN-α治療。2歲以上可選用ETV治療，12歲以上可選用TDF治療(A1)。

        推薦意見22：對於己經存在腎髒疾患及其高危風險的CHB患者，應盡可能避免應用ADV或TDF。對於存在腎損害風險的CHB患者，推薦使用ETV或LdT治療(B1)。

        待解決的問題

        1、生物學標誌物在乙型肝炎自然史、治療指征、療效預測及預後判斷方麵的地位和作用;

        2、肝纖雛化無創診斷手段在治療適應症、療效判斷及長期隨訪中的地位和作用;

        3、NAs和IFN-α聯合/序貫方案的療效確認及成本效果分折;

        4、尋找預測NAs停藥的臨床標準及生物學標誌;

        5、長期NAs治療對肝硬化逆轉、HCC發生率的影響;

        6、長期NAs治療的安全性以及妊娠期NA治療對母嬰長期安全性的影響;

        7、基於長期隨訪隊列及大數據庫的臨床療效研究;

        8、探索建立醫患互動新型慢病管理模式，提高患者依從性;

        9、開展衛生經濟學研究、探索降低藥物價格、提高治療可及性的有效途徑;

        10、探索清除HBsAg的新療法及HBsAg清除後的長期臨床轉歸。