近十年來，多發性原發癌的發病率大幅增加。在宮頸癌女性患者中，多發性原發性腫瘤的發病率接近1.7%～7%，且絕大多數為次級實體瘤。人乳頭狀瘤病毒(HPV)可誘發多種惡性腫瘤。研究表明，HPV能削弱細胞免疫活性，並增加免疫抑製性Treg細胞活性，從而促進感染部位產生腫瘤。截至目前，雖然流行病學數據顯示宮頸癌和頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的發病率逐漸升高，但文獻報告僅在3例原發惡性腫瘤患者的2個腫瘤組織中證實了HPV病毒DNA的存在。

本文報道了首例由HPV誘發三個不同部位原發性惡性腫瘤(宮頸癌、外陰癌及頭頸部癌)的女性患者。

病例

女，64歲，白人，因“陰道出血”於我院就診。婦科盆腔檢查顯示左陰唇可見一直徑為0.8 mm的病變，陰道上1/3和宮頸兩側可見一直徑為5 cm的宮頸病變。宮頸和外陰病變部位活組織檢查提示兩個部位的病變均為鱗狀細胞癌。CT掃描證實盆腔檢查結果，並發現雙側腎積水和盆腔淋巴結腫大。該患者被診斷為FIGO IIIb期宮頸癌和臨床FIGO 1b期外陰癌，無腹股溝淋巴結轉移。

仔細谘詢後，患者開始接受鉑類新輔助化療。化療結束時，患者兩個部位的腫瘤均出現明顯的臨床獲益。隨後，患者先後接受了兩次手術，先接受根治性子宮切除術，間隔6周後，又接受了根治性腹膜切除+腹股溝淋巴結切除術。術後病理學檢查提示宮頸腫瘤病灶;外陰可見直徑為3 mm的病變;所有盆腔淋巴結和腹股溝淋巴結均陰性。患者術後每3個月嚴格複查1次，包括婦科檢查、外陰鏡檢查、陰道鏡檢查和CT掃描。

隨訪4年後，患者的腫瘤未出現明顯轉移。PET-CT顯示舌根部扁桃體區域一直徑約5 cm的病灶和大小約6 cm的多個同側淋巴結腫大。Tonsillar活檢提示為中分化鱗狀細胞癌，確診為cT3N2b AJCC IVa期口咽癌，並開始行同步放化療。在治療結束時，頸淋巴結活檢提示有1個淋巴結出現微轉移。在確診頭頸部鱗癌6個月後，患者在沒有明顯臨床症狀的情況下因腦卒中死亡。患者存在3個不同部位的獨立原發性腫瘤，對這3個原發性腫瘤的所有標本進行分析，結果均顯示HPV16 DNA陽性(圖1，A)和p16陽性(圖1，B-D)。

圖1

患者腫瘤組織中的人乳頭瘤病毒(HPV)表征。A：Inno-Lipa PCR實驗檢測致癌HPV基因型。通過對3個原發性腫瘤標本進行PCR分析可檢測出HPV基因型，HPV39和HPV52僅見於外陰癌(VC)標本組織中。B，b：宮頸癌(UCC)活檢標本的免疫組化結果(p16INK4a克隆E6H4)。C，c：外陰癌(VC)活檢標本的免疫組化結果(p16INK4a克隆E6H4)。D，d：頭頸部癌(HNC)活檢標本的免疫組化結果(p16INK4a克隆E6H4)。圖1，B-D所有分析標本中的p16均呈陽性。

討論

HPV在宮頸癌發生發展中起著重要作用。隨著宮頸癌篩查方案的推廣及宮頸癌治療策略的改善，宮頸癌患者的生存率已大大提高。據世界各地轉診中心報告，宮頸癌患者的5年生存率為70%。流行病學研究表明，宮頸癌患者發展為外陰癌的發病率比高達5.2，宮頸癌或外陰癌患者發展為頭頸部癌的風險高達5.4。針對宮頸癌幸存者繼發性惡性腫瘤的一項大型回顧性分析表明，宮頸癌繼發性腫瘤的最常見的部位是陰道和外陰，後者占大約1/3。

一項對女性外陰癌和宮頸癌患者的分析顯示，這兩種腫瘤中81%的患者均出現HPV感染。本研究報告了第一例與HPV感染直接相關的三原發癌病例。確診後，該患者首先接受了係統治療，隨後進行了手術治療。化療在外陰癌中的作用仍有待確定。隨訪5年後，該患者的婦科惡性腫瘤未出現轉移。

結論

隨著宮頸癌患者生存率的提高，HPV誘發惡性腫瘤患者的生存情況可能會有所改善。該患者是首例由HPV誘發的三原發癌病例。NCCN臨床實踐指南建議，宮頸癌患者術後2年內應每3～4個月隨訪1次;2～5年內應每6個月隨訪1次。對於HPV誘發惡性腫瘤易感的女性患者，應同時進行肛門、耳、鼻、喉檢查。

參考文獻

Visconti V, Antonilli M, Bellati F, et al. HPV induced triple neoplasms: a case report. Am J Obstet Gynecol. 2009; 201(2): e9-e12.